范震
开封市传染病医院,河南 开封 475001
原发性肝癌是临床常见恶性肿瘤之一,其发病率位居世界第5位[1]。手术切除是治疗肝癌的有效方法[2],但原发性肝癌由于其在早期并无典型症状,患者很难注意到身体的变化,当患者有明显不适的时候,已为中晚期,也错过了最佳手术时机。目前,肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是治疗中晚期肝癌的主要方法[3],但TACE术后栓塞综合征(发热、肝区疼痛、呕吐等)的发病率逐年升高[4],不仅影响临床疗效,也降低患者的生活质量,严重威胁患者生命健康[5-6]。因此,TACE术后栓塞综合征的防治在原发性肝癌的治疗中具有重要意义。笔者采用柴芍六君子汤防治TACE术后栓塞综合征,取得满意疗效,现报道如下。
1.1 一般资料选择2018年3月至2020年5月就诊于开封市传染病医院的118例原发性肝癌患者为研究对象,所有患者均经TACE治疗,按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组各59例。对照组男32例,女27例;年龄42~63(51.4±4.3)岁;Ⅱ期38例,Ⅲ期21例。观察组男33例,女26例;年龄43~64(52.1±4.2)岁;Ⅱ期36例,Ⅲ期23例。两组患者一般资料经统计学处理,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[7]的诊断标准,并经临床影像学联合病理检查确诊。
1.2.2 中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》[8]中肝郁脾虚证的诊断标准。主症:胃脘或胁肋胀痛、少食纳呆、腹胀;次症:情绪易变急躁易怒或抑郁、肠鸣矢气、腹痛腹泻、舌苔白。具备以上主症3项(胃脘或胁肋胀痛必备),或主症(胃脘或胁肋胀痛必备)2项,次症2项,即可诊断。
1.3 病例纳入标准①预估生存周期超过3个月;②经临床病理分期诊断为Ⅱb或Ⅲa期;③患者具有手术禁忌证,或者经沟通后患者仍无法接受手术;④需要介入治疗且无介入治疗禁忌证;⑤自愿接受本次研究治疗药物及相关研究规定,且签署知情同意书。
1.4 病例排除标准①合并其他恶性肿瘤者;②合并心、肺、肾等重要器官功能障碍者;③无法配合完成本次研究者;④无法沟通或有意识障碍者;⑤哺乳期或妊娠期妇女;⑥过敏体质,或对本次研究所用药物过敏;⑦呕吐严重无法服用药物者。
1.5 病例剔除标准①使用对本次试验具有禁忌证的药物;②未按要求接受治疗者;③临床资料不齐全。
1.6 治疗方法对照组术后依据患者出现的恶心、呕吐及肝功能异常等症状进行对症治疗。泮托拉唑注射液(海口奇力制药股份有限公司,批号:国药准字H20066987),每次40 mg,每日1次,静脉滴注;帕洛诺司琼(四川美大康佳乐药业有限公司,批号:国药准字H20223130),每次0.25 mg,每日1次,静脉推注;复方甘草酸苷注射液(华北制药股份有限公司,批号:国药准字H20083799),每次40 mL,每日1次,静脉滴注;多烯磷脂酰胆碱注射液(成都天台山制药有限公司,批号:国药准字H20057684),每次465 mg,每日1次,静脉滴注,还原型谷胱甘肽(福安药业集团湖北人民制药有限公司,批号:国药准字H20183087),每次1.2 g,每日1次,静脉滴注。
观察组在对照组治疗的基础上加服柴芍六君子汤,方药组成:白术、茯苓各15 g,柴胡12 g,法半夏、陈皮各10 g,白芍、党参各20 g,炙甘草3 g。每日1剂,水煎240 mL,早晚各服用1次。术后第1天开始服用,4周为1个疗程。
1.7 观察指标
1.7.1 栓塞综合征发生情况比较两组患者栓塞综合征(发热、呕吐、肝区疼痛)发生率及持续时间,栓塞综合征程度分级,根据世界卫生组织有关抗肿瘤药物不良反应的相关标准[9]将患者的症状分为 0~Ⅳ度,0~Ⅰ度为阴性,即未发生栓塞后综合征;Ⅱ~Ⅳ度为阳性,即发生栓塞后综合征,且程度属于严重。
1.7.2 肝功能指标检测两组患者治疗前后谷草转氨酶、谷丙转氨酶和总胆红素变化情况。
1.7.3 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)水平采用化学发光法检测两组患者治疗前后AFP水平情况。
1.7.4 健康状况采用卡氏积分量表(karnofsky performance status,KPS)[10]的相关评分标准对两组患者治疗前后健康状况进行评价,满分100分,得分越高说明健康状况越好。
1.8 疗效判定标准显效:临床相关症状和体征完全消失,或基本消失,且KPS积分减少率>95%;有效:临床相关症状和体征明显改善,且KPS积分减少70%~95%;好转:临床相关症状和体征有所好转,且KPS积分减少率30%~70%;无效:临床相关症状和体征未见改善,且KPS积分减少率低于30%。
积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%
有效率=(显效+有效+好转)/n×100%
2.1 两组原发性肝癌患者临床疗效比较观察组有效率为89.83%,对照组有效率为67.80%,两组患者有效率比较,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。
表1 两组原发性肝癌患者临床疗效比较 例(%)
2.2 两组原发性肝癌患者栓塞综合征发生率比较观察组术后发热、肝区疼痛及呕吐发生率低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。
表2 两组原发性肝癌患者栓塞综合征发生率比较 例(%)
2.3 两组原发性肝癌患者栓塞综合征持续时间比较观察组术后发热、肝区疼痛及呕吐持续时间短于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。
表3 两组原发性肝癌患者栓塞综合征持续时间比较
2.4 两组原发性肝癌患者治疗前后肝功能比较两组患者治疗后各项肝功能指标低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表4。
表4 两组原发性肝癌患者治疗前后肝功能比较
2.5 两组原发性肝癌患者治疗前后AFP水平比较两组患者治疗后AFP水平低于本组治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05),观察组治疗后AFP水平低于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05),见表5。
表5 两组原发性肝癌患者治疗前后AFP水平比较
2.6 两组原发性肝癌患者治疗前后KPS积分比较两组患者治疗后KPS积分高于本组治疗前,且治疗后观察组高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表6。
表6 两组原发性肝癌患者治疗前后KPS积分比较 分)
TACE是治疗中晚期肝癌的有效方法,通过栓塞肿瘤局部血管而使肿瘤缺血坏死。此外,将化疗药物灌注在栓塞部位,缓慢释放,在肿瘤部位保持一定的浓度和时间,达到靶向治疗标准,不仅可提高疗效,降低药物的不良反应,还能延长患者的生存周期[11]。但是,化疗药物会刺激患者的胃肠道黏膜,产生诸多不良反应,从而使其脾胃功能、机体正气受损,出现胃肠道反应及肝区疼痛等症状[12]。有文献[13-14]指出,肝癌患者经介入治疗后,肝功能受损程度严重,虽然经后期的保肝治疗,会有部分好转,但效果不理想,且不少患者会出现栓塞综合征,从而导致肝癌治疗的整体疗效下降,影响患者生命健康。
肝癌属中医学“积聚”“痞块”等范畴,主要病机为瘀血阻滞、肝郁脾虚。患者多由情志失调、先天不足、饮食不节等因素而导致肝气瘀滞。《素问·痹论》曰:“饮食自倍,肠胃乃伤。”《灵枢·百病始生》云:“正气存内,邪不可干,邪之所凑,其气必虚。”《金匾翼·积聚统论》曰:“凡忧思郁怒,久不得解者,多成此疾。”《医宗必读》曰:“积之成也,正气不足而后邪气踞之。”TACE是在局部灌注化疗药物的一种方式,化疗药物作为以毒攻毒的外来毒邪进入体内,则具有损伤肝脾、胃失和降、阻滞脉络等作用,从而导致津聚为湿,湿凝为痰。若痰湿毒邪郁而化热,湿热毒聚于中焦,则腑气不通而见肝区疼痛、恶心欲呕、发热等症[15-16],其病机可能为湿热毒邪导致肝毒疏泄不畅而殃及脾胃,也可能是毒邪先损伤脾胃消化之功,而后影响肝之疏泄,但不管为哪一种,其均为湿热毒邪蕴结、肝胆疏泄不利。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》曰:“见肝之病,知肝传脾,当先实脾。”有研究[17]认为,肝癌为脾肾亏虚所致,治疗上需以健脾养肾为主。此外,多项研究证实[18-20],补肾健脾疗法治疗肝癌,不仅可提高临床疗效,还可改善患者的生活质量及生存率,且安全性较好。
柴芍六君子汤最早见于《医宗金鉴·惊风门》,由六君子汤和四逆散加减,具有疏肝理脾、调和肝脾、解郁祛邪、燥湿化痰及益气健脾之效,常被用于治疗肝脾失调、邪气闭阻及慢惊风等疾病[21]。TACE术后栓塞综合征主要表现为发热、呕吐、肝区疼痛,同时伴有谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平的升高。本研究结果显示,观察组有效率为89.83%,高于对照组的67.80%,观察组术后呕吐、发热、肝区疼痛发生率显著低于对照组,且持续时间低于对照组,谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素水平显著低于对照组,观察组治疗后KPS积分高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。提示在术后常规治疗的基础上增加柴芍六君子汤,有助于防治术后栓塞综合征,减轻药物所致的不良反应。
柴芍六君汤中柴胡味苦,性寒,入肝经和胆经,可疏肝解郁、和解表里、透泄少阳之邪气;白芍味酸苦,微寒,入肝经、脾经,具有和胃健脾、破坚积、除血痹、益气止痛、柔肝养血之功效;柴胡与白芍配伍,可疏肝利湿、清热解毒、健脾,也可疏肝柔肝、敛阴和营。白术燥湿利水、健脾补胃、补气助运;《本草洐义》曰:“茯苓、茯神,行水之功多,益心脾不可阙也。”《本草正》记载:“能利窍去湿,利窍则开心益智,导浊生津,去湿则逐水燥脾,补中健胃。”茯苓不仅可健脾宁心,也有祛湿利水之功;党参性平,味甘,健脾益肺、养血生津;半夏化痰降燥、降逆和胃;陈皮理气燥湿;甘草益气补中,缓急止痛。诸药配伍,共奏疏肝健脾和胃之功[22-23]。
现代药理学研究证实[24-25],白术、茯苓、党参及柴胡、白芍等均有止痛、抗癌、解热等功效,而且能够提高机体的免疫力,对放疗、化疗药物具有解毒增效的作用。柴胡中的有效成分柴胡皂苷具有抗感染作用,可对炎性反应过程中的炎症介质的释放、炎性物质的渗出、游走的白细胞以及结缔组织的增生等多种反应进行抑制,同时解热效果良好。郑国灿[26]将半夏酒精提取液加入结肠癌、直肠癌和肝癌细胞的培养液中进行培养,72 h后观察癌细胞的杀伤率、增值率及肝癌细胞的形态。结果显示,半夏酒精提取液可对各类癌细胞的生长产生抑制作用。柴芍六君汤治疗肝癌TACE术后栓塞综合征的作用机制为清除体内致热的代谢物,减轻肝细胞水肿及其炎性反应,降低转氨酶,修复受损的肝细胞,促进胆汁分泌,有利于肝癌坏死细胞经胆汁排出,降低其被吸收的部分,在达到退热目的的同时,也将药物的不良反应有效降低。龚辉等[27]将柴芍六君子汤用于防治TCAE术后发热、肝区疼痛和呕吐,结果显示,服用柴芍六君子汤患者在体温、恶心呕吐、肝区疼痛及甲胎蛋白等方面改善明显,且生活质量得到提高。结果说明,柴芍六君子汤对肝癌细胞具有抑制作用,可保肝护脏、降低化疗后不良反应,从而提高患者生存质量,与本研究结果一致。
综上所述,柴芍六君子汤对原发性肝癌TACE术后栓塞综合征有较好的防治作用,可减轻化疗后的不良反应,改善肝功能,提高患者生存质量。