辽宁省城市淋巴瘤患者的10年生存率及其影响因素分析*

毛春莹 礼彦侠 穆慧娟 王丽娟 吕 艺 李海娜 朱延焱 潘国伟 孙 炜△

【提 要】 目的 描述辽宁省城市淋巴瘤患者10年生存率，明确其影响因素。方法 在肿瘤报告库中选取沈阳、鞍山和本溪市城市居民中于2000-2002年间确诊的245例淋巴瘤患者，生存状况随访至2012年12月31日，用寿命表法计算观察生存率(OSR)，EdererⅡ计算期望生存率(ESR)和相对生存率(RSR)，生存曲线的估计用Kaplan-Meier法，应用Cox比例风险模型进行单因素分析和多因素分析。结果 淋巴瘤患者10年OSR和RSR分别为18.78%和22.24%，霍奇金淋巴瘤(HL)患者(OSR：28.13%、RSR：31.31%)高于非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者(16.67%、20.06%)，0～64岁患者(23.13%、24.58%)显著高于65岁及以上患者(10.59%、18.40%)，I～II期患者(33.33%、37.85%)显著高于Ⅲ～Ⅳ期患者(11.94%、14.74%)；治疗方式中，单一治疗(22.86%、27.06%)和联合治疗(25.00%、27.76%)患者显著高于仅其他(8.89%、11.57%)和其他联合治疗(15.94%、19.10%)患者；分期治疗中，早期常用治疗(34.15%、39.98%)和早期其他治疗(33.33%、35.45%)患者显著高于晚期常用治疗(18.52%、21.32%)和晚期其他治疗(7.50%、10.17%)患者。多因素Cox分析显示，年龄和分期治疗为淋巴瘤患者预后的主要影响因素。结论 辽宁省城市淋巴瘤患者的10年生存率为发达国家同期水平的1/3～1/2，提高淋巴瘤早期发现率、早期治疗率、采用常用治疗和联合治疗可显著提升我省患者长期生存率。

淋巴瘤是最常见的血液异质性恶性肿瘤，具有不同的临床表现、组织学和生物学特征，主要包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′ lymphoma，NHL)，其中NHL占整个淋巴瘤的90%[1]。我国2015年估测新发淋巴瘤8.82万例，占所有癌症新增病例的2.1%，死亡5.21万例，占全国所有癌症死亡病例的1.85%[2]，是我国第十大癌症死因[3-4]。我国淋巴瘤患者5年生存率为36.9%[2]，远低于欧洲(57%)[5]、美国(66.8%)[6]等国家。

与5年生存率相比，10年生存率能更好地反映肿瘤病人的预后和肿瘤防治工作的长期效果，尤其对于淋巴瘤这种预后相对较好的恶性肿瘤[7]，10年生存率更能准确地监测评估淋巴瘤治疗进展。但目前我国淋巴瘤的10年生存率研究较少且研究人群多为以医院为基础的临床患者[8-9]，以人群为基础的只有朱健[10]报告的启东市NHL患者的10年生存率(ORS：12.76%，RSR：17.79%)，该研究亦仅限于NHL，且未见对影响因素进行分析。国内外研究表明，组织学亚型[11]、年龄[12]、临床分期[13]、治疗方式[14-16]等因素都是淋巴瘤患者的预后影响因素，但我国以人群为基础淋巴瘤患者预后影响因素的研究尚未见报道。

本研究在前期开展的以人群为基础的辽宁省城市居民淋巴瘤患者[17]的5年生存率的基础上，进一步开展队列随访，旨在描述辽宁省城市淋巴瘤患者10年生存率水平，并阐明年龄、临床分期、治疗方式等因素的影响，为提高淋巴瘤患者的生存率提出预防干预策略，为辽宁省淋巴瘤监测、防治策略的制订提供参考依据。

资料与方法

1.资料来源

本研究是辽宁省城市淋巴瘤患者5年生存率研究的进一步随访，病例来源于辽宁省肿瘤发病报告数据库，采用整群抽样的方法，根据社会经济发展、医疗服务水平和人口规模从7个肿瘤登记处选取沈阳、鞍山和本溪市城市居民中ICD-10编码为C81-85和C96的淋巴瘤患者进行主动和被动方法随访，2000年1月1日至2002年12月31日3市共报告淋巴瘤病例405例，排除调查年以外确诊、外地确诊、发病日期有错误的52例，确定353例作为调查对象，排除死亡补发病29例，失访70例，最后诊断为良性、未确诊、边界性、原位癌或转移癌的9例，最后纳入分析245例。

2.研究方法

利用自编肿瘤患者诊疗与生存状态随访单进行随访，回顾调查患者的基本情况、临床分期等临床信息和生存状况。生存期调查的观察起始日期是患者的首次确诊日，观察截止日期为2012年12月31日。具体方法已在5年癌症生存分析的研究中描述[18-19]。

3.统计学方法

观察生存率(observed survival rate，OSR)：指某单位时段开始时生存个体在该时段结束时仍然生存的概率。相对生存率(relative survival rate，RSR)：某组患者的观察生存率与假定其为一般人群的生存率(后者称之为期望生存率)的比值，校正了诸如性别、年龄、年代等因素对研究人群生存情况的影响，有助于不同地区不同人群生存率的比较。

本研究使用寿命表法计算观察生存率，EdererⅡ计算期望生存率和相对生存率，生存曲线的估计用Kaplan-Meier法，使用时协变量法进行PH假定检验后应用Cox比例风险模型对影响患者预后的有关因素进行单因素分析和多因素分析。多因素分析中，因治疗具有临床分期针对性，分期治疗这一变量为综合临床分期和治疗方式两个变量所得，故而将该变量进入多因素分析模型。以上分析应用SPSS 25.0实现。

结 果

1.一般情况

纳入分析的245例淋巴瘤患者中，HL患者32例(13.1%)，NHL患者192例(78.4%)，男性166例(67.8%)，女性79例(32.2%)；患者发病年龄4～93岁，平均年龄(54.17±1.15)岁，中位年龄60岁；Ⅰ～Ⅱ期患者63例(25.7%)，Ⅲ～Ⅳ期患者134例(54.7%)，分期不明患者(病历未记录临床分期)48例(19.6%)；全部患者中，单一治疗(仅手术/仅放化疗)70例(28.6%)，仅其他(除手术、放化疗单一其他治疗)45例(18.4%)，联合治疗(手术+放化疗)40例(16.3%)，其他联合治疗(其他治疗方式+手术/放化疗)69例(28.2%)，未治疗21例(8.6%)；不同分期下治疗的患者中，早期常用治疗(Ⅰ～Ⅱ期仅手术/仅放化疗/手术+放化疗)41例(16.7%)，早期其他治疗(Ⅰ～Ⅱ期仅其他/其他联合治疗)21例(8.6%)，晚期常用治疗(Ⅲ～Ⅳ期手术/放化疗/手术+放化疗)54例(22.0%)，晚期其他治疗(Ⅲ～Ⅳ期仅其他/其他联合治疗)80例(32.7%)，分期不详治疗(分期不详48例+Ⅰ～Ⅱ期未治疗1例)49例(20.0%)(表1)。

2.淋巴瘤患者10年生存率

淋巴瘤患者10年OSR、RSR分别为18.78%、22.24%，其中HL患者(OSR：28.13%、RSR：31.31%)高于NHL患者(16.67%、20.06%)(表1)。本研究中因HL患者数量过少，且HL患者和NHL患者10年生存率无显著差异，故未分别研究，与国内其他省份和西方国家的10年生存率的比较见表2。

表1 辽宁省城市245例淋巴瘤患者一般情况和10年生存率(%)

表2 不同研究淋巴瘤患者10年生存率比较

全部淋巴瘤患者中，男性10年OSR、RSR高于女性；65岁及以上组显著低于0～64岁组；I-II期显著高于Ⅲ-Ⅳ期；治疗方式中接受单一治疗、联合治疗患者10年OSR、RSR显著高于其余治疗患者，接受仅其他治疗患者10年OSR、RSR最低；在分期治疗中，早期常用治疗、早期其他治疗患者10年OSR、RSR显著高于晚期常用治疗、晚期其他治疗患者(表1)。

3.单因素生存分析

本研究通过时协变量检查PH假定[25]，检验各变量与时间的交互作用。结果显示性别×LN(T_)、年龄×LN(T_)、临床分期×LN(T_)、治疗方式×LN(T_)和分期治疗×LN(T_)的交互效应均无统计学意义(P>0.05)。因此，可满足比例风险假定，符合Cox比例风险模型。

单因素Cox分析显示，245例淋巴瘤患者的年龄(P=0.003)、临床分期(P<0.001)、治疗方式(P=0.003)和分期治疗(P<0.001)对生存率的影响有统计学意义，生存曲线见图1～5。

图1 不同性别淋巴瘤患者生存率曲线

图2 不同年龄段淋巴瘤患者生存率曲线

图3 不同临床分期淋巴瘤患者生存率曲线

图4 不同治疗方式淋巴瘤患者生存率曲线

图5 不同分期治疗淋巴瘤患者生存率曲线

4.多因素生存分析

将年龄、分期治疗纳入Cox模型中构建模型，结果显示见表3，年龄和分期治疗是淋巴瘤患者预后的独立影响因素(P<0.05)，确诊时65岁及以上患者死亡风险是0～64岁患者1.38倍；与早期常用治疗患者比较，早期其他治疗患者死亡风险是其1.26倍，晚期常用治疗患者是其2.03倍，晚期其他治疗患者是其2.82倍，未知分期治疗患者是其1.87倍(表3)。

表3 淋巴瘤患者预后因素的多因素分析

讨 论

我国关于淋巴瘤长期生存率研究大多以各医疗单位报道的临床生存率为主，可能存在选择偏差，且研究结果相差较大，无法反映淋巴瘤患者的总体生存情况，而以人群为基础的肿瘤研究能反映某地区患者生存概况，可以为该地区卫生行政部门提供可靠的决策依据，还可用于当地肿瘤综合诊治措施效果的评价[26]。

辽宁以人群为基础的淋巴瘤10年OSR和RSR的水平分布为18.78%和22.24%。与国内的研究结果相比，10年OSR显著低于北京307医院1992-2010年确诊的患者水平(57.6%)，但与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院1995-1997年确诊的淋巴瘤患者水平相近。然而，与国外的生存率相比，本研究的10年OSR、RSR只有美国(OSR：41%，1982-2006年)、澳大利亚(RSR：46%，1982-2004年)开展人群研究的1/2，这与我国淋巴瘤患者5年生存率(36.9%)显著低于国际先进水平的现状相近[2，5-6]。其中，淋巴瘤的主体NHL患者10年OSR、RSR(16.67%、20.06%)略高于江苏启东1972-2011年开展的人群研究结果(12.76%、17.89%)，但与发达国家相比，仍然显著低于哥伦比亚(OSR：46%)，美国(RSR：50.1%)等国家，HL亦是如此。本研究结果表明，辽宁省以人群为基础的淋巴瘤患者10年生存率处于我国中等水平，但显著低于发达国家。

放疗、化疗、手术是治疗淋巴瘤常规采用的重要手段[27-28]。国外Tove Wästerlid等人[29]对2347名≥85岁的淋巴瘤患者研究也发现，未接受积极治疗(放疗、化疗、手术、免疫治疗)的患者死亡率比接受该类治疗的患者增加了近三倍。此外，临床分期是淋巴瘤患者很重要的预后因素，已有研究发现，临床分期越高，淋巴瘤10年生存率越低[8，24]。但由于治疗方案具有临床分期的针对性，本研究将二者结合。分析结果显示早期常用治疗、早期其他治疗患者10年OSR、RSR均高于晚期常用治疗、晚期其他治疗患者，晚期常用治疗、晚期其他治疗的患者死亡风险是早期常用治疗患者的2.03倍、2.82倍；不管处于早期还是晚期的患者，接受常用治疗方式进行积极治疗的患者10年OSR、RSR均高于采用其他治疗方式的患者，其中晚期常用治疗组患者10年OSR、RSR比晚期其他治疗组患者高11%左右。本研究结果提示分期治疗是淋巴瘤患者预后的一个重要影响因素，尤其是早期患者，及早就医，积极采用常规治疗可有效降低淋巴瘤患者的死亡风险；即使是晚期患者，仍可提高其生存率。值得重视的是，我省城市社区淋巴瘤患者就诊时I-II期者仅占25.7%，显著低于哥伦比亚(36.4%)[24]、美国(46%)[12]、英国(57%)[30]，提示淋巴瘤患者就诊时机存在延迟现象，其可能为辽宁省淋巴瘤患者长期生存率较低的主要因素。因此，早诊早治应成为淋巴瘤防控管理的重点，对提升淋巴瘤生存率具有重要意义。

针对具体治疗方案的实施，本研究发现常规方式联合治疗组患者生存率最高，单一疗法不足以达到治疗目的，而联合治疗能控制病情发展又能预防远处转移，联合治疗组能显著提高淋巴瘤生存率[31]。因此，联合采用常规治疗方式势必能够有效提高淋巴瘤远期生存率。

与许多其他癌症一样，大多数亚型的淋巴瘤(惰性疾病除外)生存率会随着年龄的增长而急剧下降、老年患者的预后较差[32-33]。本研究表明年龄是影响淋巴瘤患者生存的另一个重要因素，65岁及以上组患者死亡风险是0～64岁组患者1.38倍，这与美国、英国等国家对淋巴瘤患者生存研究结果一致[12，34]。老年人生理功能随着年龄的增长逐渐衰退，确诊时可能患有其他基础性疾病，对外科手术治疗、放疗、化疗等治疗的耐受力较低，在患病后更容易面临死亡。提示社区或医院应该加强宣教，提倡青年人定期体检筛查，帮助高危年轻患者及时发现淋巴瘤，早诊早治，提高患者的生存时间和生存质量。

本研究表明，我省城市社区淋巴瘤患者的10年生存率显著低于国外同类研究和国内一些肿瘤专科医院报道的水平，提高淋巴瘤患者的早期诊断率，早期治疗率，采用常用治疗、联合治疗，将显著提高我省淋巴瘤患者的长期生存率。