长沙市气象因素与手足口病发病的关联研究：基于分布滞后非线性模型*

阳 琳 罗垲炜 赵善露 周银柱 李 浩 肖回回 胡世雄 杨土保△ 罗红梅△

【提 要】 目的 分析长沙市气象因素与手足口病发病的关联及其滞后效应。方法 收集2016-2019年长沙市手足口病日发病数据及同期气象数据，对其进行关联性分析，采用分布滞后非线性模型分析气象因素对手足口病发病的滞后效应。结果 2016-2019年长沙市共报告手足口病122788例，年平均发病率为395.09/10万，4～7月和11～12月是每年手足口病发病高峰期。以中位数18.2℃为参考值，日均气温在28.5℃时对手足口病发病的总体效应最高(RR=2.70，95% CI：2.04～3.58)，低温(P5=3.2℃)情况下滞后2d时RR最大，为1.19(95% CI：1.09～1.30)，高温(P95=30.7℃)情况下滞后0d时RR最大，为1.14(95% CI：1.04～1.26)。以中位数1002.10hPa为参考值，日均气压在991hPa时对手足口病发病的总体效应最高(RR=2.35，95% CI：1.84～3.02)，低压(P5=988.7hPa)情况下滞后5d时RR最大，为1.10(95% CI：1.06～1.13)，高压(P95=1 015.8hPa)情况下滞后2d时RR最大，为1.10(95% CI：1.05～1.16)。结论 日均气温、日均气压与手足口病发病呈非线性关系，并存在明显的滞后效应，高温、低压对手足口病发病的影响更为显著。

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)是一种常见于5岁以下儿童的法定传染病，此病多由CV-A16和EV-A71两种肠道病毒引起，大部分患儿症状轻微，主要表现为发热，口腔疱疹或溃疡，手掌、足底等部位出现皮疹，部分患儿可能会出现无菌性脑膜炎、脑干脑炎、脑脊髓炎等重症表现，个别甚至发生死亡[1]。手足口病的流行已经成为我国重大的公共卫生问题，带来了极大的经济和健康负担[2-3]。有文献报道气象因素对手足口病的发生和传播有很大影响，且气象因素与手足口病发病通常呈非线性关系[4]。分布滞后非线性模型(distributed lag non-linear model，DLNM)可以同时考虑气象因素对手足口病发病的滞后效应以及气象因素与手足口病发病之间的非线性关系，估算气象因素对手足口病发病的相对危险度(relative risk，RR)[5-6]。故本研究采用该方法探讨2016-2019年长沙市气象因素对手足口病发病的影响，以期为手足口病的预测和防控提供科学依据。

资料与方法

1.资料来源

病例信息来源于“中国疾病预防控制信息系统”中“传染病报告信息系统”，按发病日期和现住址获得2016年1月1日至2019年12月31日湖南省长沙市手足口病的个案数据。同期人口数据来源于“中国疾病预防控制信息系统”的基本信息系统。同期气象数据由湖南省气象服务中心提供，包括日均气压(hPa)、日均相对湿度(%)、日24h降水量(mm)、日均气温(℃)、日气温差(℃)和日照时数(h)。

2.统计学方法

(1)采用excel分类汇总2016-2019年长沙市手足口病日发病人数及气象因素数据，建立数据库。采用R 4.1.0软件对手足口病与气象因素进行描述性分析及spearman相关性分析；选取与手足口病发病存在相关关系的气象因素纳入分布滞后非线性模型，以相对危险度来评估不同气象因素在不同滞后时间下对手足口病发病的影响，检验水准α=0.05。本研究主要使用了R 4.1.0软件的psych、tidyverse、ggplot2、splines、dlnm等软件包。

(2)分布滞后非线性模型构建：参考有关文献[7-8]，本研究以手足口病日发病人数Yt为因变量，气象因素weather为自变量，日发病人数的概率分布近似服从Poisson分布，故采用类泊松(quasi-Poisson)分布对应的log连接函数，建立如下回归模型：log[E(Yt)]=α+cb(weather，β)+∑ns(Zi，df)+ns(time，df)+γdow+δholiday。式中，Yt为t日当天的发病人数，E(Yt)则是t日的预期发病人数；α为模型截距项，cb()为模型的交叉基矩阵，β为矩阵的回归系数；ns()为自然立方样条函数，Zi是与所研究气象因素相关的其他气象因素，用于控制其他气象因素的混杂作用，time为时间序列变量，取值1，2，3，…，1461，用于控制长期趋势，df代表自由度；dow、holiday分别是用以描述t日是星期几、是否为节假日的变量，用于控制星期几效应和节假日效应，γ、δ是其对应系数。

结 果

1.基本情况

长沙市2016-2019年共报告手足口病病例122788例，每年分别报告33938例、28750例、39847例、20253例，发病存在“高低年”的现象；年平均发病率为395.09/10万，各年发病率分别为461.09/10万、376.05/10万、503.24/10万、248.36/10万。

如表1、图1所示，长沙市2016-2019年手足口病日均发病数为84例，最高610例，最低0例，中位数63例。每年手足口病的发病大致呈现双峰分布，第一发病高峰在4～7月，第二发病高峰在11～12月。日均气压、日均气温、日气温差、日均相对湿度、日24h降水量、日照时数的中位数分别为1002.10hPa、18.20℃、7.20℃、80.5%、0.00mm、1.85h，日均气温和日均气压呈现较为明显的季节周期性，周期性波动的方向相反，并且手足口病日发病数的高峰并不对应于日均气压、日均气温的高峰或低谷，而是对应于日均气压、日均气温的高峰与低谷之间。此外，日24h降水量、日照时数、日气温差和日均相对湿度也存在一定的季节周期性。

图1 长沙市2016-2019年手足口病和气象因素的时间分布

表1 长沙市2016-2019年手足口病日发病数与气象因素的分布情况

2.手足口病日发病数与气象因素间的相关性分析

长沙市2016-2019年手足口病日发病数与各气象因素的spearman相关性分析及相关系数显著性检验结果如表2所示。日气温差、日24h降水量与日发病数之间的相关性无统计学意义；日均气压与日发病数呈负相关(rs=-0.42，P<0.05)，日均气温、日均相对湿度、日照时数与日发病数呈正相关(rs=0.50、0.13、0.09，P<0.05)。

表2 长沙市2016-2019年手足口病日发病数与气象因素的相关分析结果

3.气象因素对手足口病发病的分布滞后效应分析

(1)气象因素及DLNM模型参数的选取

参考有关文献[9-10]，当|rs|<0.3时，两变量间的相关性可忽略不计，故剔除变量日均相对湿度(rs=0.13)和日照时数(rs=0.09)，将日均气压(rs=-0.42)和日均气温(rs=0.50)作为主要研究的气象因素，日均气温与日均气压之间的相关系数为-0.88。为避免多重共线性问题，分别对日均气温和日均气压建立模型，将与日均气温或日均气压的相关系数<0.5的气象因素作为混杂因素纳入模型。参考既往研究结果[5，11-13]，将最大滞后时间设定为21d，根据赤池信息量准则(akaike information criterion，AIC)最小化原则，日均气温、日均气压的自由度分别为5和3，日均相对湿度和日照时数的自由度分别为5和2，控制长期趋势的变量time的自由度为8df/年，然后以日均气温、日均气压的中位数为参考值进行模型拟合。

(2)气象因素对手足口病发病的分布滞后效应

如图2所示，以长沙市2016-2019年日均气温中位数(18.2℃)为参考值，在日均气温<18.2℃时手足口病发病风险随着滞后时间的延长先急剧上升又急剧下降，在-2.5℃滞后2d时RR值最大，为1.32(95%CI：1.20～1.56)；>18.2℃时发病风险随着滞后时间的延长呈先减后增再减的趋势，在32.5℃滞后0d时RR值最大，为1.16(95%CI：1.02～1.31)。

图2 气象因素在不同滞后时间下的RR变化趋势

以长沙市2016-2019年日均气压中位数(1002.10hPa)为参考值，在日均气压<1002.10hPa时手足口病发病风险随着滞后时间的延长先减后增再减，在983.5hPa滞后5d时RR值最大，为1.10(95%CI：1.06～1.15)；>1002.10hPa时发病风险随着滞后时间的延长先急剧上升又急剧下降，在1 029.5hPa滞后2d时RR值最大，为1.43(95%CI：1.20～1.71)。

(3)气象因素对手足口病发病的总体效应

如图3所示，在滞后21d的情况下，以中位数(18.2℃)为参照，手足口病发病风险与日均气温呈“倒V”型曲线关系，随日均气温的上升呈先增后减的趋势。当日均气温>20.5℃时，表现为手足口病发病的危险因素，RR随着气温的升高而上升，在28.5℃时达到最大值，为2.70(95%CI：2.04～3.58)，其后随着气温的升高逐步下降。

图3 气象因素在最大滞后时间下对手足口病发病的总体效应

在滞后21d的情况下，以中位数(1002.10hPa)为参照，手足口病发病风险随日均气压的上升先增后减再增。当日均气压<1002hPa时，表现为手足口病发病的危险因素，RR先增后减，在991hPa处达到最大值，为2.35(95%CI：1.84～3.02)；日均气压介于1002.5～1006.5hPa之间时，是手足口病发病的保护因素，在1 012hPa时RR值最小，为0.48(95%CI：0.37～0.62)。

(4)气象因素对手足口病发病的滞后效应

以日均气温中位数(18.2℃)、日均气压中位数(1002.10hPa)为参照，日均气温的第5百分位数(P5=3.2℃)、第95百分位数(P95=30.7℃)代表的低温和高温以及日均气压的第5百分位数(P5=988.7hPa)、第95百分位数(P95=1015.8hPa)代表的低压和高压的滞后效应如图4所示，低温和高温、低压和高压滞后效应曲线变化趋势基本相反，低温和高压、高温和低压滞后效应曲线变化趋势基本一致。

图4 气象因素对手足口病发病的滞后效应

低温对手足口病发病的效应在当天最小，RR值为0.84(95%CI：0.70～0.99)，之后逐步上升在滞后2d时达到最大RR值1.19(95%CI：1.09～1.30)；高温对手足口病发病的效应在当天最大，RR值为1.14(95%CI：1.04～1.26)。低压对手足口病发病的效应在滞后3d时开始出现，在滞后5d时达到最大RR值1.10(95%CI：1.06～1.13)后逐步下降；高压对手足口病发病的效应在当天最小，RR值为0.83(95%CI：0.75～0.91)，之后逐步上升在滞后2d时达到最大RR值1.10(95%CI：1.05～1.16)。

讨 论

长沙市属于湖南省手足口病发病的热点区域，2016-2019年长沙市手足口病年平均发病率为395.09/10万，远高于湖南省近年报告水平(湖南省2008-2017年平均发病率为190.38/10万)[14]。每年双峰发病的现象与株洲、湘潭等省内其他市州以及南方大部分省市大体一致，第一发病高峰大都为4～7月，第二发病高峰在10～12月，北方省市一般是4～8月单峰发病，总体上南方比北方早发，持续时间更长[15-17]，体现了手足口病发病的地域差异性。

DLNM模型的分析结果显示，相对于中位日均气温18.2℃、中位日均气压1002.10hPa，日均气温为28.5℃、日均气压为991hPa时对手足口病发病的总体效应最高，与株洲、广州、武汉及上海市浦东新区等地[15，18-20]的研究结果接近。这可能是由于此气象条件适合肠道病毒的存活，并且人们的外出活动较为频繁，更易被感染。低温(3.2℃)在滞后2d有最大RR；高温(30.7℃)在滞后0d有最大RR值。低压(988.7hPa)在滞后5d有最大RR值；高压(1015.8hPa)在滞后2d有最大RR值。高温、高压的最大滞后效应出现时间早于低温、低压，高温与低温、高压与低压的最大RR值较为接近，与株洲、曲靖、荆州、石家庄等地区[5，12-13，15]的研究结果一致。

综上所述，日均气温、日均气压与手足口病发病风险呈非线性关系，影响存在持续性和滞后性，可利用其进行手足口病预警，为群众提供风险预报。同时，本研究存在一定不足，研究的气象数据由气象站点监测得来，但因室内空调、暖气等设施的存在，以及人们待在室内的时间较长，该数据并不能完全代表人群的暴露水平。研究对象并不包含隐性感染者、轻症未就诊者及漏报病例；也没有考虑社会经济因素、行为生活习惯、疫苗接种等对手足口病发病的影响，因此，在后续研究中还应关注更多的影响因素及其交互作用，进行更全面的分析。此外，本研究结果只适用于长沙市，若要将研究结果应用到更多地区，需收集更多市、县、区的相关数据，使用多变量meta分析对各地区的DLMN模型结果进行合并分析。