FGF、IGF1R、CD147在急性脑梗死患者中的表达及其与颈动脉狭窄程度的相关性*

吕志坤，魏萌萌，李国珍，张晓红，卢 波，沈丹平，贾磊华，王沙沙

河北省保定市第二中心医院：1.神经内二科；2.神经内一科；3.CT室，河北保定 072750

急性脑梗死(ACI)是指脑部血液循环障碍引起局限性脑组织缺血性坏死或软化，进而出现一系列相应神经功能缺失的症状、体征、影像学特征[1]。颈动脉狭窄为全身性动脉粥样硬化(AS)在颈动脉的表现，且颈动脉位置表浅，易于进行影像学检查，因此颈动脉狭窄成为ACI风险预测和病情严重程度、预后评价的指标[2-3]。探索颈动脉狭窄相关生物因子对ACI患者的治疗指导和预后改善具有重要意义。AS是多因素参与的复杂过程，炎性反应贯穿了AS始终，其可通过血管内皮细胞(VEC)功能障碍，刺激血管平滑肌细胞(VSMC)向合成表型转化来参与AS[4-5]。成纤维细胞生长因子(FGF)是一种促进成纤维细胞生长的活性物质，能通过促进VSMC由收缩表型转化为合成表型，参与AS的形成和发展[6]。胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)为胰岛素样生长因子1(IGF1)激活的跨膜受体，既往研究指出，IGF1能通过抑制炎症和巨噬细胞浸润发挥抗AS作用[7]。IGF1R有介导IGF1的功能，但关于IGF1R与AS的关系却鲜有报道。CD147为一种跨膜糖蛋白，可介导炎症细胞浸润和损伤血管内皮，促进AS形成[8]。本研究旨在分析ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平变化，探究三者与ACI患者颈动脉狭窄程度的关系，以期为ACI的防治提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2021年5月本院收治的150例ACI患者为ACI组，其中男93例，女57例；年龄48～87岁，平均(63.85±5.69)岁；体质量指数(BMI)19～28 kg/m2，平均(24.61±2.71)kg/m2。纳入标准：(1)ACI经头颅CT/MRI确诊，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]中的诊断标准；(2)入院3 d内接受颈动脉血管造影检查；(3)AS型脑梗死；(4)临床资料完整。排除标准：(1)颅内感染、脑出血；(2)恶性肿瘤；(3)颈部开放性、闭合性损伤；(4)合并心、肝、肾功能损害；(5)合并血液系统疾病；(6)合并自身免疫性疾病；(7)心源性等其他类型脑梗死；(8)造影剂过敏。另选取同期65例体检健康者为对照组，颈动脉血管造影无颈动脉狭窄，其中男40例，女25例；年龄37～84岁，平均(63.33±5.57)岁；BMI为19～28 kg/m2，平均(24.15±2.75)kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有研究对象及家属均对本研究知情并签署同意书。

1.2方法

1.2.1颈动脉血管造影 采用飞利浦UNIQ FD20 UNIQ FD20数字血管造影机行颈动脉血管造影，指导患者取平卧位，充分暴露双侧腹股沟区，2%利多卡因局部麻醉，Seldinger法穿刺股动脉，注射含碘造影剂，采集颈内动脉造影图像，参考《颈动脉狭窄诊治指南》[10]以北美症状性颈动脉内膜切除试验(NASCET)评价颈内动脉狭窄程度，狭窄程度计算公式=(1-颈内动脉最窄处宽度/颈动脉膨大部远处正常管腔内径)×100%。若颈内动脉分叉后全程狭窄，则与对侧颈动脉正常管腔内径作比较。根据NASCET狭窄程度将ACI患者分为4组：轻度狭窄组(n=24，<30%)、中度狭窄组(n=48，30%～69%)、重度狭窄组(n=56，>69%～99%)、完全闭塞组(n=22，>99%)。

1.2.2血清FGF、IGF1R、CD147水平检测 采集ACI组入院时和对照组体检时静脉血6 mL，以3 000 r/min离心15 min，离心半径8 cm，取上清液，采用酶联免疫吸附试验检测血清FGF、IGF1R、CD147水平，试剂盒均购自武汉菲恩生物科技有限公司，所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1ACI组与对照组血清FGF、IGF1R、CD147水平比较 ACI组血清FGF、CD147水平高于对照组，IGF1R水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 ACI组与对照组血清FGF、IGF1R、CD147水平比较

2.2不同颈动脉狭窄程度ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平比较 轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组、完全闭塞组血清FGF、CD147水平依次升高，IGF1R水平依次降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同颈动脉狭窄程度ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平比较

2.3ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平与颈动脉狭窄程度的相关性 150例ACI患者颈动脉狭窄度为[70.02(35.89,93.47)]%，Spearman相关性分析显示，ACI患者血清FGF、CD147水平与颈动脉狭窄程度呈正相关(r=0.526、0.557，P<0.05)，IGF1R水平与颈动脉狭窄程度呈负相关(r=-0.603，P<0.05)。

3 讨 论

脑卒中是我国常见的急性脑血管疾病，年发病率为246.8/100 000，病死率为149.49/100 000，ACI是脑卒中最常见的类型，占全部脑卒中的69.6%～70.8%，是我国人口死亡的首要病因[11]。颈动脉狭窄是ACI发生、发展的重要危险因素，AS斑块累及颈动脉可导致颈动脉管壁增厚变硬、狭窄甚至闭塞，进而引起相应器官供血区的血运障碍，了解颈动脉狭窄病因机制有助于制订ACI一级预防、二级预防和治疗策略。AS是颈动脉狭窄的主要原因，目前研究认为，炎性反应在AS中发挥重要作用，斑块形成前炎性反应能通过损害VEC功能、刺激VSMC向合成表型转化、白细胞和中性粒细胞迁移、黏附等形成粥样斑块，引起血管狭窄，斑块形成后炎性反应又能通过增加多种基质成分合成，降解斑块纤维帽，使斑块易于破裂形成血栓[4-5]。

VSMC是一种分化型细胞，当受到生物、机械损伤后可由收缩表型转化为合成表型，合成表型VSMC具有较强的分泌能力，能分泌基质金属蛋白酶(MMP)、钙蛋白酶-1、单核细胞趋化蛋白-1等多种促炎因子，损伤血管内皮，参与AS的形成和发展[12]。FGF是一种多肽性成纤维细胞丝裂原，能结合细胞膜特异性受体调节细胞增殖、迁移、分化、血管生成、存活等行为，既往研究多报道FGF家族FGF21[13]、FGF23[14]等成员与AS的关系，但关于FGF与AS的关系却鲜有报道。近期一项研究显示，在人类AS标本的VSMC中发现FGF呈高表达，能诱导收缩型VSMC向合成型转化，并增加C-C基序趋化因子配体2和C-X-C基序趋化因子9、10、11等促炎因子表达[6]，提示FGF可能直接通过促进VSMC表型转化参与AS的发生、发展。本研究结果显示，与对照组比较，ACI组血清FGF水平升高，且轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组、完全闭塞组血清FGF水平依次升高，与颈动脉狭窄程度呈正相关，说明FGF参与颈动脉狭窄的发生、发展，分析原因可能是FGF能促进VSMC由收缩表型转化为合成表型，分化大量促炎因子，促进AS形成和发展，导致颈动脉狭窄，其机制可能与FGF/转化生长因子β信号串扰有关。转化生长因子β是炎症和VSMC表型转化的关键调节因子[15]。CHEN等[16]研究发现，抑制FGF信号能增强转化生长因子β活性，减少VSMC增殖，使VSMC转化为收缩表型，并减少AS斑块数量，而增强FGF信号能通过抑制转化生长因子β活性发挥相反作用。

VEC功能障碍是AS发生的始动因素，炎症、氧化应激等各种AS危险因素均可损害VEC功能，如舒张与收缩功能受损、活性氧与活性氮过量生成、炎症与免疫反应激活、凝血与纤溶系统失衡等，促进AS形成和发展[17]。IGF1是一种单链多肽类生长因子，具备调节胰岛素样代谢和细胞增殖、分化、周期进程、凋亡等作用，其在细胞中的表现和信号传导受IGF1R调控，当IGF1R基因异常时可引起IGF1表达减少和信号传导受损。有研究表明，胰岛素抵抗能抑制内皮型一氧化氮(NO)合酶激活，减少NO合成，导致内皮功能障碍，是AS发生的一个重要原因[18]。而基于IGF1对胰岛素样代谢的重要调节作用，多项研究也报道了IGF1与AS的关系：SHANG等[7]研究报道，小鼠皮下注射天然IGF1蛋白溶液能减轻炎性反应和VEC损伤以抑制AS进展；刘震等[19]研究报道，老年2型糖尿病合并脑梗死患者血清IGF1表达降低，与颈动脉内膜中层厚度呈负相关。但作为IGF1的调控基因，关于IGF1R与AS的关系尚不明确。本研究结果显示，与对照组比较，ACI组血清IGF1R水平降低，且轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组、完全闭塞组血清IGF1R水平依次降低，与颈动脉狭窄程度呈负相关，说明IGF1R参与颈动脉狭窄的发生、发展，其机制可能与IGF1R作为IGF1的调控基因，而IGF1能在AS中发挥保护作用有关。近期一项动物实验也显示，IGF1R缺陷会减弱IGF1信号传导，导致VEC功能障碍，反之上调IGF1R能增强IGF1信号传导，改善VEC功能，抑制AS进展[20]。

CD147是一种跨膜糖蛋白，广泛表达于内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种细胞表面，被认为是细胞外MMP的有效抑制剂，能诱导各种MMP合成，MMP参与细胞外基质降解，影响VEC增殖、分化，导致VEC功能障碍，促进AS发生和发展[21]。同时，CD147还能结合其受体亲环素A发挥趋化作用，促进炎性反应的同时诱导更多单核细胞聚集于斑块，促进AS发展[22]。近年有研究报道，血清CD147水平随着短暂性脑缺血发作患者脑梗死风险增加而增加，与短暂性脑缺血发作早期临床转归相关[23]。血清CD147水平与颈动脉粥样硬化患者斑块稳定性相关[24]。但关于CD147与脑梗死患者颈动脉狭窄的关系却少见报道。本研究结果显示，与对照组比较，ACI组血清CD147水平升高，且轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组、完全闭塞组血清CD147水平依次升高，与颈动脉狭窄程度呈正相关，说明CD147参与颈动脉狭窄的发生、发展，分析与CD147参与炎性反应和VEC功能障碍，促进AS进展，导致颈动脉狭窄有关。

综上所述，ACI患者血清FGF、CD147水平升高，IGF1R水平降低，与颈动脉狭窄程度密切相关，检测血清FGF、IGF1R、CD147水平有利于制订个性化治疗方案。但本研究样本量较小，样本地域特征明显，还存在诸多不足，未来还需要进行多中心、大样本研究以进一步证实。