基于美国FAERS的奥希替尼致心脏毒性的风险分析

娄安琦，甄健存

0 引言

奥希替尼作为新一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors of epidermal growth factor receptor，EGFR-TKIs)，在非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者中应用广泛。多项RCT均表明，奥希替尼与第一、二代EGFR-TKIs相比具有较好的疗效及耐受性[1]。FLAURA研究结果显示，奥希替尼较标准EGFR-TKIs≥3级不良事件(Adverse events，AES)发生率更低，分别为34%和45%，严重AEs发生率分别为26.52%和27.44%[2]。虽然不良事件发生率较低，但奥希替尼所致心脏严重AEs发生率高于标准EGFR-TKIs，分别为2.87%(8例)和0.72%(2例)，包括急性心梗、心绞痛、心房颤动、心脏骤停、心力衰竭、心律失常等。其他各系统严重AEs发生率均低于标准EGFR-TKIs组。

由于奥希替尼较化疗及标准EGFR-TKIs心脏毒性发生率高，且奥希替尼所致心脏毒性死亡的病例时有发生[3-4]。因此，本文回顾性分析美国 FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)中的相关数据，比较奥希替尼与其他背景药物引起心脏毒性的信号，以评估其在真实世界应用的相关风险，为临床安全使用奥希替尼提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究使用的数据来自FAERS药物警戒监测数据库。利用OpenFDA平台，收集FAERS数据库中首要怀疑药物为奥希替尼，检索词“Osimertinib”，时间段为2015年第4季度(即美国 FDA 批准奥希替尼上市时间)至2020年第4季度的AEs报告。为衡量奥希替尼对比其他TKIs的心脏毒性风险，背景药物选择吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼，检索词为“Gefitinib”、“Erlotinib”、“Afatinib”。为衡量奥希替尼对比其他所有药物的心脏毒性风险，背景药物AEs数据为FAERS数据库中所有数据。同时，为减少偏差，背景药物的收集时间也为2015年第4季度至2020年第4季度。采用监管活动医学词典(MedDRA)对心脏系统AEs进行提取，报告数排名前5位的AEs被纳入分析，同时提取年龄、性别、严重程度、结局等信息。

1.2 信号检测方法 为比较奥希替尼与其他TKIs及数据库中其他药物发生心脏毒性事件的风险，本研究采用比例失衡法中的报告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)和比例报告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)进行分析，2种方法均基于四格表，见表1。ROR和PRR是暴露于目标药物和特定结果发生几率之间关联程度的度量。当ROR值的95%CI下限大于1.0时，认为生成一个不良反应信号。PRR法检测标准目前没有统一，在此选用欧盟判断产生不良反应信号的标准：PRR值的95%CI下限大于1.0，病例报告数≥3。

表1 比例失衡法四格表

ROR=(a/c)/(b/d)

PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]

2 结果

2.1 心脏系统不良事件报告情况 2015年第4季度至2020年第4季度FAERS数据库中报告的奥希替尼相关不良事件总计8 579例。单用奥希替尼引起的不良事件7 019例(82.0%)，奥希替尼合并其他药物报告1 560例(18.2%)。在奥希替尼引起的不良事件中，566例为心脏系统不良事件，排名前5位的心脏AE为心衰(167例)、心电图QT间期延长(99例)、房颤(67例)、心肌梗死(49例)、心包积液(47例)。以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼组成TKIs背景药物，2015年第4季度至2020年第4季度TKIs背景药物总不良事件报告数为11 126例，包括吉非替尼3 359例、厄洛替尼3 610例、阿法替尼4 157例;其中心衰117例、心电图QT间期延长23例、房颤46例、心肌梗死55例、心包积液51例。背景药物为全部药物时，统计2015年第4季度至2020年第4季度FAERS数据库中药物不良事件总计10 511 400例。其中心衰26 740例、心电图QT间期延长13 062例、房颤31 293例、心肌梗死41 198例、心包积液7 217例。详见表2。

表2 2015-2019年心脏系统不良事件报告情况

2.2 奥希替尼心脏毒性风险及转归 对以奥希替尼为首要怀疑药品报告的心脏系统不良事件进行信号分析，ROR及PRR见表3、表4。根据信号分析，与TKIs背景药物相比，奥希替尼发生心衰的ROR为1.9(95%CI:1.5～2.4)、PRR为1.9(95%CI:1.5～2.4)，心电图QT间期延长的ROR为5.6(95%CI:3.6～8.9)、PRR为5.6(95%CI:3.5～8.8)，房颤的ROR为1.9(95%CI:1.3～2.8)、PRR为1.9(95%CI:1.3～2.7)，均产生不良反应信号，说明奥希替尼发生心衰、心电图QT间期延长及房颤的风险高于TKIs背景药物。尤其是心电图QT间期延长的发生风险显著升高，值得关注。与其他所有药物相比，奥希替尼发生心衰的ROR为7.8(95%CI:6.7～9.1)、PRR为7.6(95%CI:6.6～8.9)，心电图QT间期延长的ROR为9.4(95%CI:7.7～11.4)、PRR为9.3(95%CI:7.6～11.3)，房颤的ROR为2.6(95%CI:2.1～3.4)、PRR为2.6(95%CI:2.1～3.3)，心肌梗死的ROR为1.5(95%CI:1.1～1.9)、PRR为1.5(95%CI:1.1～1.9)，心包积液的ROR为8.0(95%CI:6.0～10.7)、PRR为8.0(95%CI:6.0～10.6)，均产生不良反应信号，说明奥希替尼发生心脏AEs的风险高于其他药物。尤其是心电图QT间期延长及心包积液的发生风险显著高于其他药物，值得关注。

表3 比例失衡法计算奥希替尼对比背景药物的ROR

表4 比例失衡法计算奥希替尼对比背景药物的PRR

奥希替尼所致心脏毒性的人群特征及结局见表5。其中，心衰是奥希替尼最常见的心脏AEs，占总AEs的1.9%，占心脏AEs的29.5%。在所有心脏AEs中，女性发生率远高于男性。超过95%的不良反应为严重不良反应，且预后较差。在奥希替尼所致心脏毒性中，心肌梗死的致死率最高，达36.7%，其次为心衰32.3%，心包积液25.5%，房颤23.9%，心电图QT间期延长18.2%。心衰患者中3.6%的患者致残。心电图QT间期延长患者中危及生命的发生率为14.1%，致残发生率为5.1%，心包积液中有12.8%的患者危及生命，心肌梗死为12.2%。

表5 奥希替尼所致心脏毒性的人群特征及结局

3 讨论

根据FAERS数据库，所有与奥希替尼相关的不良事件中，6.6%与心脏有关。信号检测结果提示，与TKIs背景药物相比，奥希替尼发生心衰、心电图QT间期延长及房颤的风险升高，尤其是心电图QT间期延长的发生风险显著升高。FLAURA研究结果显示，奥希替尼较标准EGFR-TKIs心脏系统不良事件发生率高，分别为2.87%(8例)和0.72%(2例)，包括急性心梗、心绞痛、心房颤动、心脏骤停、心力衰竭、心律失常等[2]。该研究报道的所有等级AEs中，奥希替尼组中10%的患者出现心电图QT间期延长，标准EGFR-TKIs组为4%,与信号检测结果一致。一项Meta分析比较了奥希替尼与卡铂/顺铂+培美曲塞以及奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼之间的心脏毒性发生率，将心衰、射血分数下降和QT间期延长作为结局指标[5]。结果显示，奥希替尼组心衰发生率为3.763%，对照组为1.453%(RR=2.719 95%CI=1.094～6.755,P= 0.031)。奥希替尼组射血分数下降发生率为2.867%，对照组为1.211% (RR=2.502,95%CI=0.927～6.753,P=0.070)。奥希替尼组QT间期延长发生率为6.272%，对照组为2.906% (RR=2.623,95%CI=1.374～5.007,P=0.003)。结果与信号检测结果一致。此外，将所有药物作为背景药物得到的信号检测结果提示，奥希替尼发生心脏AEs的风险高于其他药物。尤其是心电图QT间期延长及心包积液的发生风险显著高于其他药物。奥希替尼药品说明书中已收录QT间期延长，但其他心脏AEs未收录，值得关注。本研究局限性在于目前没有ADR信号检测的金标准，本研究采用目前常用的信号挖掘方法ROR法和PRR法，灵敏度高，但在样本量小时容易出现假阳性。研究中涉及的AEs报告数均远远超过3例，较好地避免了假阳性出现，结果比较可靠。

奥希替尼所致心脏毒性的机制尚不明确。其中，QT间期延长作为严重不良反应，可能引起室性心动过速，常需要停药。动物研究已经证实，QT间期延长可能与奥希替尼抑制PI3K通路有关，奥希替尼在犬心肌细胞内发挥PI3K抑制剂的作用，可以降低PI3K信号传导，引起多个离子通道电流变化，从而导致QT间期延长[6]。奥希替尼所致心衰也可导致患者中断治疗，停药后常可好转[7]。有研究认为，奥希替尼所致心脏毒性可能与抑制HER2有关，HER2在包括心肌细胞膜在内的多器官系统中表达，在心肌细胞存活、生长和应激反应中发挥重要作用[8-9]。

本研究发现，使用奥希替尼的患者心电图QT间期延长的风险在统计学上显著增加(ROR=9.4，PRR=9.3)。QT间期延长可导致室性心动过速和尖端扭转性心动过速，并有潜在的致命后果。有报道，使用奥希替尼的患者中该AE致死率达18.2%，有14.1%的患者有生命危险。建议合并有其他心血管并发症及心电图QT间期延长危险因素，如电解质紊乱、左心室肥大等的患者定期进行心电图检查[10]。在出现心电图QT间期延长的患者中，39.0%存在联合用药，建议在服用奥希替尼期间避免联合应用能导致QT间期延长的药物，如大环内酯类抗生素、抗心律失常类药物等。此外，影响奥希替尼血药浓度的药物可导致奥希替尼疗效降低或毒性增加，联合用药时应谨慎。当检测结果异常时，根据药品说明书调整剂量：当至少2次单独的心电图检测提示QT间期大于500 ms时，暂停使用奥希替尼，直至QT间期小于481 ms或恢复到基线水平。当QT间期延长并出现严重心律失常的症状或体征时，永久停用奥希替尼。心衰也是导致奥希替尼治疗终止的严重AE之一，本研究检出心衰信号强度较为突出(ROR=7.8，PRR=7.6)，且预后较差，有32.3%的患者死亡，6.6%的患者危及生命。根据ACC/AHA/HFSA心衰管理指南(2017版)：在有心脏危险因素的情况下，在心衰症状出现之前，定期检测心功能是有益的。目前尚无指南推荐对服用奥希替尼患者的心功能进行常规检测，但本研究推荐对合并有心血管并发症及心脏危险因素的患者进行常规检测[11]，并根据药品说明书载明的剂量调整方法进行调整：当出现无症状性的左心室射血分数绝对值相对基线下降10%并低于50%时，暂停奥希替尼治疗最多4周，如果改善至基线水平，重新开始治疗；如果未改善至基线水平，永久性终止治疗。当患者出现症状性充血性心衰时，永久性终止治疗。

本文的局限性在于，该研究是基于FAERS数据库的回顾性研究，服用奥希替尼患者的心血管系统基线特征尚不明确，可能对结果产生误差。此外，可能并非所有不良事件都在FAERS中报告，奥希替尼心脏毒性的实际发生率无法确定。所以，虽然奥希替尼与心脏AE的发生存在统计学关联，但因果关系仍需进一步验证。尽管如此，本研究的临床意义显著，奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中应用广泛，有必要监测患者治疗相关毒性的症状和体征。对于奥希替尼的潜在心脏毒性先前已有报道，本研究对FAERS数据库的分析证实了这一发现。随着奥希替尼使用的日益增长，有必要监测心脏毒性：对所有使用奥希替尼的患者监测心衰症状和体征，对合并有其他心血管并发症及心衰、心电图QT间期延长危险因素的患者考虑定期监测超声心动图及心电图，以及关注联合用药的心脏毒性，以降低心脏毒性致死率，提高患者生存期。

4 结论

基于FAERS数据库，本研究显示，与其他EGFR-TKIs相比，奥希替尼发生心衰、心电图QT间期延长及房颤的风险升高，与其他所有药物相比，奥希替尼的心脏毒性显著升高。服用奥希替尼时，应考虑监测心衰的体征和症状、超声心动图及心电图。