基于“肝-肠轴”理论探讨肠道微生物与肝衰竭的关系及治疗进展

肠道微生物群对于人类的健康与疾病都起着重要的作用，它携带着人体内最大的遗传物质储存库，人类肠道微生物群落至少由1 000多万个非冗余微生物基因组成

，这些微生物细胞的数量至少能与人类细胞的数量持平；随着对人类基因组研究的不断深入，目前有16S rDNA、宏基因组、代谢组等不同测序手段对肠道菌群进行探索，研究表明肠道菌群的结构和丰度与疾病的发生和发展有着密切的关系

。肝脏与肠道在解剖关系上通过紧密的双向连接在胆道、门静脉和体循环之间进行通信；在功能上肝脏通过向胆道和体循环释放胆汁酸和许多生物活性介质来与肠道沟通。肠道中的宿主和微生物代谢出的内源性和外源性产物通过门静脉转移到肝脏影响肝功能

，肠道微生物群与肝脏之间的相互作用被称为“肝-肠轴”。明朝医家李梃在《医学入门》中最早记载了“肝与大肠相通”这一理论观点，并在治法上提出了“肝病宜疏通大肠，大肠病宜平肝经为主”，为当代医学研究和临床诊疗提供了方向

。肝衰竭是多种因素引起的严重的肝脏损伤，且病死率高。目前许多人体实验和临床研究表明通过调节宿主-肠道微生物间的动态平衡来治疗肝衰竭取得了明显的效果。本文将会根据“肝-肠”轴理论阐述肠道微生物与肝脏之间的关系，以及目前中西医的治疗进展。

在美国，教学大纲是指一门课程教学的提纲和概要，通常包括有关本门课程的详细信息，如授课教师的联系方式、课程目标、评分要求、阅读材料、授课提纲、作业政策、考核标准等。而教学大纲在我国一般被认为是一门学科的教学指导性文件，它规定了本学科的教学目的、要求、任务、内容、进度和对教学法的基本要求。它是监督、检查和评估教学质量的依据，对于保证学校的教学质量有着重要的作用。

1 肠道与肝脏之间的关系

1.1 现代医学的肠-肝关系 肠道与肝脏共同参与胆汁的合成、分泌和代谢。大约95%的胆汁在末端回肠中被积极地重新吸收，并被运回肝脏。剩下的5%则是由结肠微生物群去结合、脱氢形成二级胆汁酸，最后通过被动吸收进入门脉循环到达肝脏

，肠道与肝脏之间的交换系统促使胆汁酸既能够被肠道菌群利用，同时也会对其功能和结构进行调节

。肠道与肝脏由肠屏障连接。当肠道屏障受损时，微生物和微生物衍生的分子可以通过门脉系统转移到肝脏，被树突细胞识别或通过调节T细胞反应激活适应性免疫系统，脂多糖等低浓度的病原体相关分子模式通过toll样受体和nod样受体激活核因子kappa B，使炎症性细胞因子和趋化因子破坏库普弗细胞和星状细胞引起炎症和肝脏损伤

。而肝组织受损失时，炎症因子将会释放并激活免疫反应，刺激肠黏膜使其屏障作用受损，肠内细菌毒素将会进入机体的组织、血液循环。

1.2 肠-肝关系的中医理论 中医理论中，肝与肠道之间也具有密切的关系。在脏腑关系上：《医学入门》中指出“肝与大肠相通。”肝之疏泄条达依赖于大肠之开阖排浊，大肠的传化功能也依赖于肝气的调控，二者相辅相成，一升一降，助一身之气调达顺畅。《素问·调经论第六十二》中：“志有余则腹胀飧泄”，精神情志不畅而导致的肝气不舒畅，就会影响大肠，造成腹胀泄泻

。在五行学说中：《素问·六节脏象论》中提出“脾胃大肠…此至阴之类，通于土气”，肝属木、大肠属金且通于土气，因此大肠既能克制肝又被肝所克制，二者互为相克，相反相成

。在经络关系上：《董氏奇穴》中记载：“肝与大肠相通，由六经开阖枢理论推衍而来，实乃脏腑气化相通”，表明肝肠之间的相通是指脏腑内的经脉之气相互连通，正如针灸治疗中大肠经的循行穴位也可治疗肝经的病症：针刺曲池穴可治疗肝阳上亢

。

2 肠道菌群与肝衰竭的关系

2.1 肠道菌群失调参与肝衰竭的发病过程 生理状态之下，肠道菌群与肠道会维持着稳定的宿主关系，但是肠道菌群的稳定会受到多种因素的影响，如饮食、饮酒、药物、遗传等易造成肠道菌群数量增多、比例失衡以及出现菌群移位的现象

。近年来肠道菌群测序技术飞速发展，目前主要有16S rRDN高通量测序、PCR技术、宏基因组学以及代谢组学等，通过提取粪便中菌群DNA测序并进行基因的功能注释。郭静等

采用宏基因组学手段发现慢加急性肝衰竭患者的粪便菌群中显著缺失Ruminococcacea等对在人体营养、抗炎等方面发挥重要作用的菌群，相反，韦荣球菌属、埃希氏菌属等可能通过促进内毒素血症加速疾病进展的革兰阴性菌在病例组显著富集。吴仲文等

临床研究中表明肝衰竭患者肠道中双歧杆菌、类杆菌数量显著减少，乳杆菌、肠杆菌科细菌、酵母菌数量显著增加，存在严重的肠道微生态失衡及肠道兼性厌氧菌尤其是肠杆菌科细菌过度生长的情况。Chen等

临床研究发现慢加急性肝衰竭患者与健康人的肠道菌群显著不同，并且推断其差异菌群与死亡率相关。并且也有实验证明当肝功能出现好转时，肠道菌群失调的情况也开始出现好转

。所以肠道微生态失衡及肠杆菌科细菌过度增长的程度与肝炎的病情严重程度相关

。

选取该院收治的糖尿病足患者80例，将80例患者采取随机分为一期手术清创糖尿病足引起的溃疡创面+VSD持续负压吸引+二期创面植皮加压+VSD持续负压吸引技术治疗组及创面换药+创面清创植皮对照组，实验组40例，男22例，女18例，年龄45～88岁，平均年龄66岁。对照组40例，男23例，女17例，年龄48～87岁，平均年龄64岁。进行对照观察其疗效。所有病例均有不同程度的足部感染、溃烂坏死等症状，两组患者性别、年龄等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 肠道菌群与肠源性内毒素 肠系膜淋巴系统是内毒素吸收的主要途径之一，其中包括肝系统的支路淋巴导管

，当肠壁通透性增加时，由于肠道内革兰氏阴性菌的过度生长而产生大量内毒素汇集于肝脏，在肝脏内被灭活、清除。越来越多的内毒素造成肝脏内库普弗细胞吞噬能力不断下降，内毒素水平超过肝脏清除内毒素的能力，从而导致内毒素外溢进入体循环，最终造成内毒素血症。同时肝脏会在炎症刺激因子的作用下激活免疫系统导致肝细胞损伤甚至坏死

。数据表明内毒素水平越高，肝损伤越严重，它是肝病由肝纤维化、肝硬化、肝癌向肝衰竭的演变的重要原因，所以肠源性内毒血症也是肝衰竭的发病机制之一

。

粪便菌群移植是指将健康人粪便中的有益菌群移植到肝衰竭患者体内，使其肠道菌群重新建立达到平衡，这是当前摄入健康菌群的一种最新手段。目前主要的给药途径主要是鼻胃管和结肠灌肠

，口服胶囊制剂的粪便微生物移植作为最新应用途径，在肝衰竭治疗中也显示出一定的安全性和治疗效果

。Philips等

通过临床研究发现接受粪便菌群移植的患者肠道菌群的结构发生了明显的变化。

3 通过调节肠道微生态治疗肝衰竭的进展

3.1 西医治疗 在肠道发生菌群失调时，益生菌可以帮助患者重建一个健康的微生态环境，其中益生菌种类主要包括乳酸菌、双歧杆菌以及革兰氏阳性球菌等。研究表明饮食中咖啡、茶、蔬菜、巧克力以及发酵奶的摄入都能使肠道中益生菌的多样性增加，并且随机对照结果显示增加益生菌摄入量对缓解肝衰竭的严重程度以及缩短入院时间都有一定效果

。且研究发现刀豆蛋白A诱导的急性肝损伤中，肠道内共生乳酸杆菌富集，促使经典树突状细胞通过TLR 9活化产生IL-10和TGF-β，从而能够减轻肝脏的炎症反应。因此通过益生菌维持肠道生态平衡来调节肝脏免疫耐受，可以作为治疗肝脏疾病的方式

。

2.3 中医观点 《素问·至真要大论》原文中记载：“阳明司天……腹中呜，注泄鹜溏，名木敛生，菀于下，草焦上首，心胁暴痛，不可反侧……病本于肝。太冲绝，死不治”。说明肠鸣、腹痛、泄泻、疝气等阳明大肠病变对肝脏的生理功能具有一定影响

。《灵枢·经脉》中也曾记载：“大肠手阳明之脉，是动则病齿痛，颈肿。是主津液所生病者，目黄，口干”。阳明大肠经脉循行不畅则会导致齿痛、颈肿、目黄、口干等肝脏疾病，可见大肠开阖功能的异常将会导致肝失于疏泄，产生一系列病症。张锡纯在《医学衷中参西录》中对一头痛症患者的诊断中写道：“其大便燥结不行者，因胃气不降，失其传送之职也。其心中发烦躁者，因肝胃之火上升也”

。大便燥结，胃气不降，肝胃之火上升而导致头痛。其方解中也提到“盖大便不通，是以胃气不下降，而肝火之上升冲气之上冲，又多因胃气不降而增剧。”由此可知肠道疾病与肝脏疾病之间存在紧密关联，从肠道微生物方向治疗肝衰竭也具有一定的理论依据。

抗生素是目前临床中消除肠道细菌，控制肠道微生物移位的一线用药

。经实验研究表明一些全身吸收性较少的光谱霉素如利福昔明等对改善肝脏病原菌的比例具有较为显著的作用，但是它主要的作用仅仅是改变肠道菌群的数量，对于其组成并没有显著作用

。而且也有相关研究表明利福昔明对患者的肠道微生物谱引起的变化也不是很大，所以其作用目前还需要更可靠的研究来进一步说明

。

人类社会已经从工业化时代进入信息化时代，工业产品从设计、定型到完成生产，每一道工序都需要工匠严格把关。工匠们同心协力、开拓创新，不断追求卓越品质，使产品精益求精，以满足不断变化的市场需求和消费者的个性化需求。工匠精神不仅成就了产品的卓越品质，而且有助于我国从制造大国迈向制造强国[4]。《制造业人才发展规划指南》提出，要推进工匠精神进校园、进课堂，帮助学生树立崇高的职业理想和良好的职业道德，培养崇尚劳动、敬业守信、精益求精、敢于创新的制造业人才[5]。

3.3.5 元数据维护。对平台中的元数据，包括平台中心前置库、汇集库、基础库、业务主题数据库等库表结构和数据资源的元数据的库表结构、元数据关系进行统一的维护管理。

3.2 中医药治疗 中医药在治疗肝病方面具有独特的优势，运用传统中医理论对不同肝衰竭患者进行辨证论治，在中医学中肝衰竭多归于血证、鼓胀、昏迷等病证范畴，其主要病机大多是由于湿热痰结、瘀毒蕴结、气机阻滞、水气内聚，出现热毒炽盛，弥漫三焦，侵犯肝胆脾胃，内窜心包，扰乱神明，迫血妄行，最终出现昏迷、出血、腹水、黄疸等主要证候

。

在临床治疗方面：朱文芳等

发现温阳解毒化瘀方在改善肝衰竭患者肠道菌群失调，减轻内毒素血症等方面具有明显作用。李海凤等

通过对中药方剂赤芍承气汤进行随机对照研究发现，治疗组患者肝功能、凝血功能改善，肠道有益菌的生长增加，真菌感染减少。护肠清毒微丸可通过抑制炎性细胞因子的释放、纠正肠黏膜通透性、稳定内环境、避免肠道菌群失调、改善机体内环境,来有效阻断肠源性内毒素血症的发生,达到修复肝组织损伤的目的

。刘巧红等

通过对解毒化瘀颗粒的随机对照研究发现，解毒化瘀颗粒可以有效改善慢加急性肝衰竭患者的肠道菌群结构、缓解内毒素血症、改善肠粘膜屏障功能以及肝功能。动物实验方面：张旋等

对急性肝衰竭小鼠的实验验证了赤白汤在 5 g·kg

(小剂量)～10 g·kg

(中剂量)之间时可以促进肠道优势菌的增长、抑制有害菌的生长、减少菌群移位、进而有利于改善肝功能，调节肠道菌群紊乱。

4 总结

肠道与肝脏之间联系密切，所以肠道微生物与肝脏在本质上也是紧密连接的。肠道微生物的失调如病原菌过多、肠道通透性改变、菌群移位等，都会使内毒素和细菌进入门静脉循环导致免疫激活，最终导致肝损伤甚至肝衰竭。近几年对于调节肠道微生物治疗肝衰竭的研究不断增加，益生菌、抗生素、粪便菌群移植以及中医药治疗均能够有效的调节肠道菌群，延缓肝衰竭的进展。但是目前在中医药治疗中存在作用机制不清，作用靶点不明确的问题，有待进一步研究。

[1]Almeida A,Nayfach S,Boland M,

.A unified catalog of 204,938 reference genomes from the human gut microbiome[J].Nat Biotechnol,2021，39(1):105-114..

[2]Kataoka K.The intestinal microbiota and its role in human health and disease[J].J Med Invest,2016,63(1-2):27-37.

[3]Sabino J,Vieira-Silva S,Machiels K,

.Primary sclerosing cholangitis is characterised by intestinal dysbiosis independent from IBD[J].Gut,2016,65(10):1681-1689.

[4]Liu T,Song X,Khan S,

.The gut microbiota at the intersection of bile acids and intestinal carcinogenesis: An old story,yet mesmerizing[J].Int J Cancer,2020,146(7):1780-1790.

[5]毛靖,陆兔林.论“肝与大肠相通”[J].陕西中医,2019,40(7):927-930.

[6]Arab JP,Karpen SJ,Dawson PA,

.Bile acids and nonalcoholic fatty liver disease: Molecular insights and therapeutic perspecti-ves[J].Hepatology,2017,65(1):350-362.

[7]Albillos A,de Gottardi A,Rescigno M.The gut-liver axis in liver disease: Pathophysiological basis for therapy[J].J Hepatol,2020,72(3):558-577.

[8]Yu LX,Schwabe RF.The gut microbiome and liver cancer: mechanisms and clinical translation[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2017,14(9):527-539.

[9]Milosevic I,Vujovic A,Barac A,

.Gut-liver axis,gut microbiota,and its modulation in the management of liver diseases: A review of the literature[J].Int J Mol Sci,2019,20(2)：395.

[10]Koseki K,Irisawa C,Shiraiwa Y.Chemosensitivity test on superficial urinary bladder cancer using the dye exclusion assay-model of intravesical chemotherapy[J].Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi,1991,82(2):268-273.

[11]王旭,吴爱华,刘雁.脏腑别通理论的源流和机理及其应用[J].广州中医药大学学报,2007,24(5):427-429.

[12]惠登城,孙明瑜.基于肠-肝轴理论探讨非酒精性脂肪性肝病和肠道菌群的关系[J].临床肝胆病杂志,2020,36(7):1627-1630.

[13]郭静.基于宏基因组学的慢加急性肝衰竭患者的肠道微生态研究[D].浙江大学内科学(传染病学),2015.

[14]李兰娟,吴仲文,马伟杭,等.慢性重型肝炎患者肠道菌群的变化[J].中华传染病杂志,2001,19(6):345-347.

[15]Chen Y,Guo J,Qian G,

.Gut dysbiosis in acute-on-chronic liver failure and its predictive value for mortality[J].J Gastroenterol Hepatol,2015,30(9):1429-1437.

[16]李兰娟,肖党生,吴仲文,等.急性肝衰竭大鼠肠道菌群和内毒素的动态研究[J].中华肝脏病杂志,2004,12(3):167-169.

[17]Tripathi A,Debelius J,Brenner DA,

.The gut-liver axis and the intersection with the microbiome[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2018,15(7):397-411.

[18]van Deventer SJ,Ten CJ,Tytgat GN.Intestinal endotoxemia,Clinical significance[J].Gastroenterology,1988,94(3):825-831.

[19]Nakamoto N,Kanai T.Role of toll-like receptors in immune activation and tolerance in the liver[J].Front Immunol,2014,5:221.

[20]Han DW.Intestinal endotoxemia as a pathogenetic mechanism in liver failure[J].World J Gastroenterol,2002,8(6):961-965.

[21]张锡纯.医学衷中参西录[M].北京：中医古籍出版社,2016.

[22]Bajaj JS,Idilman R,Mabudian L,

.Diet affects gut microbiota and modulates hospitalization risk differentially in an international cirrhosis cohort[J].Hepatology,2018,68(1):234-247.

[23]Thorgersen EB,Barratt-Due A,Haugaa H,

.The role of complement in liver injury,regeneration,and transplantation[J].Hepatology,2019,70(2):725-736.

[24]徐萌,孙凤霞,李杰,等.肠道菌群调节在非酒精性脂肪性肝病中西医治疗中的研究进展[J].临床肝胆病杂志,2020,36(6):1378-1381.

[25]Zhang M,Yang XJ.Effects of a high fat diet on intestinal microbiota and gastrointestinal diseases[J].World J Gastroenterol,2016,22(40):8905-8909.

[26]Philips CA,Pande A,Shasthry SM,

.Healthy donor fecal microbiota transplantation in steroid-ineligible severe alcoholic hepatitis: A pilot study[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2017,15(4):600-602.

[27]Cassell RJ,Sharma KK,Su H,

.The meta-position of phe(4) in leu-enkephalin regulates potency,selectivity,functional activity,and signaling bias at the delta and mu opioid receptors[J].Molecules,2019,24(24)：134-137.

[28]Abraldes JG,Villanueva C,Aracil C,

.Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival in patients with cirrho-sis[J].Gastroenterology,2016,150(5):1160-1170.

[29]李海凤,罗芳,吴其恺,等.赤芍承气汤高位保留灌肠对肝衰竭患者肠道微生态失衡的影响[J].中西医结合肝病杂志,2019,29(1):21-22,37.

[30]朱文芳,孙克伟,陈斌,等.温阳解毒化瘀方对 HBV 相关肝衰竭患者肠道菌群的影响[J].中西医结合肝病杂志,2014，24(4):214-216.

[31]张向磊,卢立伟,胡冬青,等.护肠清毒微丸结肠靶向给药阻断瘀毒内蕴证乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症临床观察[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(18):191-197.

[32]刘巧红,刘江凯,李素领.解毒化瘀通腑颗粒治疗亚急性和慢加急性肝衰竭患者的疗效及其对TLR4/NF-κB炎性通路的影响[J].中西医结合肝病杂志,2018,28(5):264-267.

[33]张璇,唐小云,唐春银,等.中药方剂赤白汤对D-氨基半乳糖诱导的急性肝衰竭小鼠肠道菌群的影响研究[J].实用肝脏病杂志,2019,22(4):478-481.