鼻咽癌放疗后诱发肉瘤一例并文献复习

林国享，梁忠国，张维明，莫柒艳，朱小东，

1.广西医科大学附属武鸣医院肿瘤科，广西 南宁 530199；

2.广西医科大学附属肿瘤医院放疗科，广西 南宁 530021

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是东南亚地区以及我国南方地区最常见的头颈部恶性肿瘤之一，放疗是鼻咽癌主要的治疗方式[1]。随着放射治疗技术的迅速发展，放疗精确度的不断提高，鼻咽癌治疗的效果及生存率得到大幅提升，而鼻咽癌放疗后放射野内局部复发与诱发另种类型肿瘤仍是鼻咽癌治疗失败的常见原因[2]。本文报道1例鼻咽癌放疗后20年原发灶再发低度恶性肉瘤的患者，根据其临床病例治疗及免疫组化特点，结合相关文献对其临床特点、诊断要点、治疗及预后进行分析讨论。

1 病例简介

患者男性，63岁，因“鼻咽癌放化疗后20余年，反复鼻出血2个月余”于2019年8月14日入院。患者曾在1998年底因鼻咽癌于广西医科大学附属肿瘤医院行放化疗治疗，具体方案不详。后定期复查，未见明显肿瘤复发进展征象。放化疗后患者诉有口干、耳鸣不适，无明显鼻塞、鼻出血等。2008年患者出现双耳听力进行性下降，2014年患者至北京行右侧人工耳蜗置入术。2015年患者无明显诱因下出现一次大量鼻出血，至当地医院行相关检查未提示肿瘤复发进展，予止血治疗后恢复出院。2019年5月底，患者再次出现鼻出血，可自行停止。外院复查提示：(1)鼻咽后壁黏膜稍增厚，左侧咽鼓管圆枕局限性软组织密度隆起；(2)鼻咽顶壁及左侧壁分泌物黏附，颅骨底骨质密度增高；(3)两侧上颌窦炎、筛窦及蝶窦炎症，左侧中耳乳突炎；(4)有颞骨局部缺如，右侧颞枕骨外缘致密影并延伸至右侧内听道周壁。未予特殊处理。后鼻出血反复出现，遂于2019年7月29日再次至柳州市柳铁中心医院就诊，行鼻咽镜示：鼻咽黏膜充血，左侧有少许血迹，鼻咽顶后壁、侧壁有大量痂皮覆盖，有脓性分泌。曾在该院因鼻出血行血管栓塞术，后仍有反复出血症状，为求进一步诊治来院。入院查体：生命征平稳，心肺腹查体未见特殊。专科检查：右侧外鼻道通畅，左后鼻孔可见血痂覆盖，余鼻咽各壁未见明显肿物。双耳粗试听力减退，右耳置入人工耳蜗。双侧颈部及锁骨上区未触及明显肿大淋巴结。颅神经无麻痹。入院后查CT提示(图1)：鼻咽顶后壁及右侧壁增厚局部形成软组织肿物，病变侵犯蝶骨大翼、双侧蝶窦、右侧筛窦，最大截面积大小约3.2 cm×2.3 cm。双侧咽隐窝消失。双侧颈Ⅰ组见多发肿大淋巴结，大者短径约0.7 cm。鼻咽病理活检示肉瘤，倾向低度恶性肉瘤。镜下瘤细胞梭形，核中-重度异型，可见少量核分裂像，瘤细胞呈束状、交错状排列，见图2、图3。免疫组化：CK、CK5/6、S-100、SMA、Desmin、MyoD1、Myoenin、BCL2均阴性，ki-67(+约30%)，可以排除癌、肌源性肿瘤、神经源性肿瘤。原位杂交EBERS(-)。拟请头颈外科医师会诊，了解有无手术指征，再拟定下一步治疗计划。患者及家属了解病情后要求出院，予办理结账出院。

图1 鼻咽部CT轴位显示图

图2 鼻咽部肿瘤内镜显示图

图3 病理显示图

2 讨论

目前放疗技术已在肿瘤治疗中广泛应用，放疗后诱发的恶性肿瘤(radiation-induced malignancy，RIM)在临床中越来越常见。放射性诱发癌发生的发生机制可能有以下几种：放射线可导致DNA的单链或双链断裂从而诱发细胞突变[3]、电离辐射可诱发基因组的不稳定性[4]、放疗引起机体免疫功能下降[5]、遗传基因决定的放疗敏感性差异等[6]。不同的肿瘤放疗后诱发恶性肿瘤的发生率有所不同，主要与肿瘤的发生部位、放疗剂量、生存时间等有关系，放疗诱发肿瘤的发生率为0.3%～3%[7-8]。放射性诱发癌的诊断标准[9]：(1)有接受放射治疗史；(2)新发肿瘤发生在放射治疗照射野内；(3)放疗之前不存在该类型肿瘤；(4)放射治疗结束到新生肿瘤的发生有较长的潜伏期；(5)新发肿瘤有明确病理诊断，并与原发肿瘤有不同的组织类型，并排除转移瘤。

鼻咽癌是我区主要的头颈部恶性肿瘤之一[10]，由于其发生部位的特殊性及其对放疗的敏感性，目前以放疗为主的综合治疗是鼻咽癌主要的治疗方式[11]。随着放射治疗技术的快速发展以及放化疗等综合治疗水平的提高，目前鼻咽癌患者的生存期得到进一步的延长，RIM病例报道较前明显增多。目前认为放射性诱发癌常潜伏期在3～30年，中位发生时间约12.9年[12]。张烨等[13]对116例鼻咽癌IMRT后长期存活者进行晚期损伤调查，中位随访时间6.5年(5.0～11.3年)，7例出现复发转移，7例(6.03%)出现第二原发癌肿瘤；CHOW等[14]报道的780例接受IMRT治疗的初治鼻咽癌患者，中位随访7.5年，出现RIM患者22例(2.82%)；王海霞等[15]的研究表明，鼻咽癌放疗后诱发的恶性肿瘤发病率为0.5%，中位潜伏期108(36～360)个月；KONG等[16]报道326例接受放疗的初治鼻咽癌患者，中位随访时间为5.6年，6例在受照射区域发生恶性肿瘤，发病率为1.8%。研究表明鼻咽癌放疗后的RIM发生因素中，年龄为独立影响因素[16]，而性别、吸烟、放射方式、技术条件、剂量等可能为RIM的危险因素[17]。由于本例患者复发距离放疗时间较长，治疗前原始影像资料及具体实施治疗方案由于条件等原因未能找到，但回顾广西医科大学附属肿瘤医院当时的治疗条件，考虑治疗放射源为60 Co，常规分割照射，照射剂量为70～78 Gy。

鼻咽癌放疗后的RIM位于头颈部原照射野内区域内，病例类型中以鳞状细胞(简称鳞癌)最多，其次为肉瘤，另外还可能发生腺癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤、嗅神经母细胞瘤、甲状腺癌、恶性淋巴瘤等。吴国号等[18]收集中山大学肿瘤防治中心因放射诱发的第二原发恶性肿瘤的108例鼻咽癌患者临床资料中发现，鳞状上皮癌43例，占39.8%；肉瘤类26例，占24.1%；恶性纤维组织细胞瘤14例，占13.0%。CHOW等[14]和王海霞等[15]的报道结果均表明鼻咽癌放疗后诱发的肿瘤类型中以鳞癌及肉瘤多见。鼻咽癌放射诱发的肉瘤主要类型有骨肉瘤、纤维肉瘤、未分化高级别多形性肉瘤等[19]，以鼻腔、副鼻窦、鼻咽部、下颌骨及口腔等多见[20-21]。本例患者出现放射诱发癌的时间接近360个月，诱发肿瘤发生在鼻咽部(原照射野内)，类型为较常见的肉瘤，且并伴随比较明显的肿瘤复发临床症状，属于较典型的鼻咽癌放疗后诱发癌病例。

鼻咽癌放射诱发肿瘤的治疗有手术、放疗、放化疗等手段。目前认为除非有明显的放疗禁忌证外，鼻咽部诱发癌仍选择放疗为主要治疗方法。调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)具有独特的剂量学优势，能提高肿瘤靶区的剂量并能减少鼻咽周围正常组织的照射剂量，应用在初治NPC中可取得较好的疗效，在复发鼻咽癌治疗中也有较明显的优越性。HAN等[22]报道239例复发鼻咽癌患者再次接受IMRT治疗，5年的总生存率、局部无复发生存率、远处无转移生存率和无病生存率分别为44.9%、85.8%、80.6%和45.4%，表明IMRT仍是复发鼻咽癌患者的理想治疗方式。然而，二次放疗导致放射性损伤而产生的严重并发症等常常会成为患者中断放疗甚至死亡的主要原因。KONG等[23]回顾性分析77例接受IMRT治疗局部复发鼻咽癌，中位随访时间为25.7个月(3.0～75.7个月)，整个队列的中位OS时间为37.0个月，PFS时间为20.5个月；34例(44.2%)死亡，其中约35%死于疾病进展，而53%死于治疗的严重不良反应。TIAN等[24]的研究报道了117例复发鼻咽癌患者接受IMRT治疗，分别让59例接受低剂量(60 Gy/27次)、58例接受高剂量(68 Gy/34次)进行对比，结果提示适当降低放疗剂量，增大剂量分形，可达到与高剂量放疗相似的局部控制效果，还能显著降低黏膜坏死和大出血等严重晚期并发症的发生率，从而提高整体生存率。

因此，如何选择最佳的治疗分割治疗方式和治疗剂量以减轻二次放疗带来的不良反应成为临床医师面临的重要课题。遵循个体化原则、综合患者首次放疗的剂量及分割治疗方式、机体情况、两次放疗间隔的时间等都应成为复发鼻咽癌患者再次接受IMRT治疗需要考虑的因素。