马来酸曲美布汀联合胰岛素泵治疗对2型糖尿病并发呼吸道感染患者肠道菌群及血清APN、CRP的影响

井晓，马霄婷，黄波，王琳

西安高新医院检验科1、内分泌科2，陕西 西安 710075

2型糖尿病易并发严重的感染，进而导致患者出现蛋白质代谢、糖代谢、脂肪代谢紊乱及免疫功能失调，影响肠道菌群稳态[1]。脂联素(APN)具有生物活性，分泌于脂肪细胞，是一种内源性的蛋白质或多肽，随着胰岛素敏感性的增加而增加，因此可以用于反映2型糖尿病患者的临床治疗疗效及预后[2]。高糖状态有利于病原菌的生长，易引发感染，使患者产生炎性反应，C-反应蛋白(CRP)是炎性反应重要的反映参数[3]。目前临床上对于2型糖尿病的治疗主要是胰岛素，胰岛素泵治疗对胰岛素的水平可以起到显著的控制作用，进而对高血糖产生的毒性作用产生逆转作用，维持血糖水平稳定，纠正代谢紊乱[3]。临床上对于2型糖尿病合并肺部感染的治疗是在控制血糖的基础上进行抗感染治疗。马来酸曲美布汀对肠道运动功能具有调节功能，可以改善患者胃肠消化道的运动受限和胃肠激素失调，进而改善患者肠道菌群稳定性[4]。本研究将进一步研究马来酸曲美布汀联合胰岛素泵治疗对2型糖尿病并发呼吸道感染的肠道菌群及血清APN、CRP的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取西安高新医院于2019年9月至2021年2月收治的110例2型糖尿病合并呼吸道感染患者为研究对象。纳入标准：经临床检查确诊为2型糖尿病；合并呼吸道感染；无药物过敏史；无意识障碍、言语障碍、理解障碍及精神疾病；所有患者及其家属均知情且自愿签订知情同意书。排除标准：肝、肾、心脏功能严重障碍患者；伴有严重的急慢性并发症患者；出血、凝血功能障碍患者。采用随机数表法将患者分为对照组和研究组，每组55例。对照组中男性33例，女性22例；年龄40～69岁，平均(56.19±7.84)岁；病程1～11年，平均(6.79±1.71)年。研究组中男性32例，女性23例；年龄41～70岁，平均(56.55±6.92)岁；病程2～10年，平均(6.81±1.66)年。两组患者的基本资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准(批号：YX-2019-21)。

1.2 治疗方法对照组患者采用胰岛素泵治疗，通过埋置在患者腹部的导管皮下输注诺和灵R胰岛素，输入基础量和餐前负荷量。研究组患者在此基础上同时口服马来酸曲美布汀(信合援生制药股份有效公司，国药准字H20083488)，0.2 g/次，3次/d，治疗8周。

1.3 观察指标与检测方法(1)血糖控制情况：分别于治疗前后采两组患者空腹静脉血，离心后取上清，采用自动生化分析仪测定患者血清中空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化红血红蛋白(HbAlc)。(2)血清APN和CRP水平：分别于治疗前及治疗后采用放射免疫法检测两组患者血清中CRP水平，采用ELISA法测定血清中APN水平。(3)血清T淋巴细胞亚群水平：分别于治疗前及治疗后采用流式细胞仪测定两组患者血清中CD8+、CD3+和CD4+/CD8+水平。(4)腹泻发生情况：治疗期间评价患者腹泻发生情况。腹泻的诊断标准：每日排便多于3次，粪便量200 g/d以上，粪便稀薄(含水量大于85%)，满足上述一项即表示腹泻。(5)肠道菌群测定：分别于治疗前及治疗后测定两组患者的肠道菌群。具体方法：无菌条件下采集患者干燥新鲜大便0.5 g保存于无菌瓶中，用生理盐水稀释至不同浓度，然后各取5份0.5 mL菌悬液，分别接种于以下的选择培养基：酵母菌培养基、双歧杆菌培养基、乳酸杆菌培养基、肠球菌培养基、肠杆菌培养基(培养基均购于德国Merck公司)，接种方法选择涂布法，培养结束后，根据陈茜等[5]的不同菌形态标准，取含有30～300个菌落的平板计数并计算每克粪便湿重中菌落数的对数值。

1.4 统计学方法应用SPSS22.0统计软件分析数据。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间两样本比较采用t检验，组间多样本比较采用方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的血糖水平比较治疗前，两组患者的FPG、2 hPG和HbAlc水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的上述各项观察指标明显降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的血糖水平比较(±s)

表1 两组患者治疗前后的血糖水平比较(±s)

观察指标FPG(mmol/L)t值0.315 4.888 P值0.754 0.001 2 hPG(mmol/L)0.060 4.435 0.952 0.001 HbAlc(%)时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值对照组(n=55)11.77±1.52 7.97±1.62 12.686 0.001 14.67±2.66 9.23±1.78 12.605 0.001 9.23±2.31 6.82±2.09 5.737 0.001研究组(n=55)11.68±1.48 6.58±1.35 18.881 0.001 14.64±2.59 7.66±1.93 16.026 0.001 9.31±2.29 5.32±2.18 9.359 0.001 0.182 3.684 0.856 0.001

2.2 两组患者治疗前后的血清APN和CRP水平比较治疗前，两组患者的血清APN和CRP水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的血清APN水平明显增加，且研究组明显高于对照组，CRP水平明显降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的血清APN和CRP水平比较(±s，mg/L)

表2 两组患者治疗前后的血清APN和CRP水平比较(±s，mg/L)

组别例数APN CRP对照组研究组t值P值55 55治疗前12.89±2.22 12.93±2.18 0.095 0.924治疗后15.22±2.47 17.16±2.40 4.178 0.001 t值5.203 9.675 P值0.001 0.001治疗前11.38±1.77 11.35±1.65 0.092 0.927治疗后6.61±1.45 4.35±1.62 7.709 0.001 t值15.461 22.451 P值0.001 0.001

2.3 两组患者治疗前后的血清T淋巴细胞亚群水平比较治疗前，两组患者血清中T淋巴细胞CD3+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者血清中CD3+、CD4+/CD8+水平明显增加，CD8+水平明显降低，且研究组患者的上述各项指标变化更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血清T淋巴细胞亚群水平比较(±s，%)

表3 两组患者治疗前后的血清T淋巴细胞亚群水平比较(±s，%)

观察指标CD3+t值0.024 11.114 P值0.981 0.001 CD8+0.127 5.145 0.899 0.001 CD4+/CD8+时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值对照组(n=55)41.09±8.76 47.23±8.93 3.640 0.001 33.04±6.98 28.33±6.34 3.704 0.001 1.11±0.49 1.32±0.58 2.051 0.043研究组(n=55)41.13±9.00 67.58±10.23 14.396 0.001 32.87±7.03 23.00±4.34 3.557 0.001 1.08±0.57 1.57±0.67 4.131 0.001 0.296 2.092 0.768 0.039

2.4 两组患者的腹泻发生情况比较治疗期间，研究组患者的腹泻发生率为7.27%，明显低于对照组的32.73%，差异有统计学意义(χ2=11.136，P＜0.05)。

2.5 两组患者治疗前后的肠道菌群比较治疗前，两组患者的肠球菌、酵母菌、肠杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的肠球菌、酵母菌和肠杆菌水平显著降低，乳酸杆菌和双歧杆菌水平显著增加，且研究组变化较对照组更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的肠道菌群变化比较(±s，CFU/g)

表4 两组患者治疗前后的肠道菌群变化比较(±s，CFU/g)

肠道菌群肠球菌t值0.228 8.755 P值0.820 0.001乳酸杆菌0.524 9.564 0.601 0.001酵母菌0.110 7.423 0.913 0.001肠杆菌0.129 7.434 0.897 0.001双歧杆菌时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值对照组(n=55)8.50±0.73 7.57±0.44 8.092 0.001 6.45±0.52 7.14±0.44 7.512 0.001 5.71±0.44 5.09±0.50 6.904 0.001 9.17±0.80 8.25±0.53 7.110 0.001 7.11±0.61 8.31±0.71 9.507 0.001研究组(n=55)8.47±0.65 6.81±0.47 15.348 0.001 6.50±0.48 8.11±0.61 15.383 0.001 5.72±0.51 4.41±0.46 14.146 0.001 9.19±0.82 7.44±0.61 12.699 0.001 7.14±0.59 9.14±0.66 16.755 0.001 0.262 6.350 0.794 0.001

3 讨论

2型糖尿病占糖尿病的90%以上，易并发严重的感染，且高糖状态会引起肠道菌群紊乱、免疫功能下降、炎性反应及神经系统损害[6]。临床上对于2型糖尿病合并呼吸道感染的治疗是在控制血糖的基础上进行抗感染治疗。胰岛素泵可以有效控制血糖，但是患者恢复效果不佳。而马来酸曲美布汀对肠道运动功能具有调节功能，可以改善患者胃肠消化道的运动受限和胃肠激素失调，进而改善患者肠道菌群稳定性。

本研究结果显示，治疗后，研究组患者的血糖控制效果更佳，且对肠道菌群有显著的改善作用。肠道菌群参与机体能量代谢，肠道菌群失衡时，对机体产生一定的刺激作用，促进细胞因子的产生，进而降低胰岛素敏感性，使糖尿病加重[7]。有研究显示，2型糖尿病患者体内具有较少的杆菌数量，导致患者产生较多的有害物质，引发代谢性内毒素血症，导致胰岛素抵抗[8]。肠道菌群紊乱后，也会导致禁食脂肪细胞因子的分泌产生抑制作用，增加脂蛋白酶活性，致使脂肪进入并沉积于细胞，减少脂肪的消耗[9-10]。肠道菌群紊乱后会导致内毒素进入血内，引发炎性反应，产生胰岛素抵抗[11]。且糖尿病还会引发平滑肌变形、自主神经病变、胃肠激素失调及胃肠消化运动障碍等，进而加重肠道菌群紊乱的风险。肠道菌群的失衡会引发感染性的腹泻[12]。乳酸菌及双歧杆菌等是临床上主要的益生菌，乳酸杆菌可以改善黏膜表面酶及微生物平衡，选择性地改善结肠中有益菌活性及生长性，改善肠道功能[13]。马来酸曲美布汀可以降低胃前庭部振动振幅，促进生理性消化道的推进，松弛消化道的平滑肌，使胆碱收缩受到抑制，增强肠道对容量的感知[14]。且马来酸曲美布汀还可以促进P物质及血管活性肠肽分泌，增加消化吸收的效率，改善肠道菌群稳定性，进而改善对高血糖的控制，降低腹泻发生率[15]。提示马来酸曲美布汀联合胰岛素泵可以改善对血糖的控制，且可以有效降低患者腹泻等胃肠道相关疾病的发生率。

2型糖尿病并发呼吸道感染还会导致患者免疫功能降低，产生炎性反应[16]。T淋巴细胞CD3+、CD8+、CD4+等可有效反映T淋巴细胞的比例和活性，进而反映患者的免疫功能[17]。CRP是临床上常用的反映炎性反应的生化指标[18]。APN在脂肪组织中表达水平较高，且进餐等因素对APN浓度无影响，浓度保持相对恒定，进而改善糖代谢和胰岛素抵抗[19]。另有研究显示，糖尿病患者APN与正常人相比显著降低，可作为2型糖尿病患者临床疗效及预后的指标之一[20]。本研究治疗后，研究组患者血清中CD3+、CD4+/CD8+水平均显著增加，CD8+水平显著降低；APN水平均显著增加，CRP水平显著降低。提示马来酸曲美布汀联合胰岛素泵治疗可以显著改善2型糖尿病并发呼吸道感染的机体免疫功能，减轻炎性反应，上调APN水平。

综上所述，马来酸曲美布汀联合胰岛素泵治疗可以有效控制2型糖尿病并发呼吸道感染患者的血糖，显著改善患者的肠道菌群稳态，降低血清中CRP水平，上调APN水平。