吗替麦考酚酯治疗抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病疗效的系统评价和Meta分析

武鹏霞 常旭婷 李尚茹 张 捷 吴 晔

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)是一种以血清学MOG-IgG抗体阳性(细胞转染法检测)为特点的特发性中枢神经系统炎症性脱髓鞘综合征，不同于多发性硬化及水通道蛋白4抗体(AQP-4抗体)阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)[1-3]。MOGAD在成人和儿童中均可发生，儿童中患病率更高，是儿童最常见的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，根据病程可分为单相性和多相性，多相性病程的MOGAD的反复发作会导致不同程度的神经功能损害，且残疾进展与复发次数相关，因此需予预防复发的治疗[4-5]。目前对于预防复发的疾病修正治疗尚缺乏高级别证据，药物选择主要参照NMOSD的治疗方案，常用的药物包括吗替麦考酚酯(MMF)、利妥昔单抗(RTX)、硫唑嘌呤(AZA)以及长期规律IVIG输注等[6]，多项回顾性研究表明上述治疗均有一定疗效，但最佳治疗药物尚无推荐[7-12]。本文通过系统综述和Meta分析，探讨MMF治疗MOGAD的疗效，为临床医生对于该病的治疗提供参考。

1 方法

1. 1 与本文相关的定义 ①无复发率:指观察终点无复发的病例数/观察总病例数×100%；②年复发率(ARR)：仅指在治疗开始后随访至少6个月的患者中计算治疗期间每年复发的次数，基于文献中给出的ARR数据；③修正治疗：MMF治疗MOGAD至少6个月的过程中，发生联合或序贯其他免疫制剂(如环磷酰胺、RTX、AZA、每月1次IVIG等)的情况。

1. 2 文献纳入标准 P:不限性别、年龄、种族的符合MOGAD诊断标准[1]的患者，I：MMF治疗时间≥6个月;O:包括复发率或ARR结局指标之一；S:RCT、非RCT、队列研究、病例系列报告(≥3例)和系统评价/Meta分析。

1. 3 文献删除标准 ①综述、述评、评论、动物研究；②MMF治疗符合修正治疗定义；③全文非英文或中文文献；④无法获得全文；⑤不能提取本文要求的数据信息(见本文1.6)。

1. 4 文献检索策略 本文MMF治疗MOGAD为临床MOGAD实践指南中的一个选题，中英文检索式详见本文链接http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2022.04.007，需要说明的是， MOGAD实践指南的检索式中的I(treatment、therapy、immunotherapy)较本文纳入标准的I更广泛。

1. 4. 1 检索数据库 英文数据库：PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane；中文数据库：万方数据库、中国知网数据库、维普数据库。

1. 4. 2 检索时间 均为从建库至2021年6月1日。

1. 5 文献筛选 由常旭婷和李尚茹独立筛选文献。首先阅读文献题目和摘要，根据文献纳入和删除标准进行初筛。初筛保留文献，由武鹏霞和张捷阅读全文进行二筛。如有分歧，则通过讨论或与吴晔讨论解决。

1. 6 提取资料 ①发表年份，②研究对象的性别、年龄(<18岁定义为儿童)、起病年龄；③在MMF治疗时间≥6个月的病例数据的基础上，提取MMF治疗复发的病例数(用于计算无复发率)、MMF治疗随访时间、ARR；④还关注MMF治疗扩展的功能障碍状况量表(EDSS)评分数据，MMF作为一线、二线或三线等治疗药物的病例数，是否合并使用小剂量醋酸泼尼松;⑤如果检出系统评价/Meta分析，首先确定与本文主题是否重复，其次判断是否有更新的必要，当无需更新时，对系统评价/Meta分析纳入的文献与本文纳入文献查缺后补充。

1. 7 文献的风险偏倚评价 武鹏霞和常旭婷独立评价纳入研究的偏倚风险。RCT使用Cochrane推荐的ROB 2.0评估工具评估，非RCT、队列研究使用ROBINS-Ⅰ评价工具评估。病例系列报告不评价偏倚风险。≥10篇文献行发表偏倚评估。

1. 8 统计分析 采用R version 4.2.1软件进行Meta分析。无对照二分类变量(无复发率)以其发生率作为效应指标，治疗前后ARR以均数及标准差作为效应指标，并提供其95%可信区间。Meta分析的水准设为α=0.05。选择随机效应模型。应用I2统计指标进行异质性检验，I2>50%表示异质性较大。

2 结果

2. 1 文献检索及筛选结果 图1显示，中英文数据库共检索到3 076篇和1 154篇，剔除重复1 755篇，阅读文题和摘要删除2 315篇；160篇文献阅读全文，删除综述4篇，MMF治疗<6个月13篇，MMF治疗符合修正治疗定义5篇，无法提取本文要求的数据信息125篇，病例数<3例1篇；12篇[7-18]文献进入本文分析，其中英文10篇，中文2篇。

2. 2 纳入文献的一般特征 表1显示，纳入的12篇文献[7-18]中11篇为病例系列报告(高偏倚风险)，1篇为前瞻性队列研究[16](中偏倚风险)。应用MMF治疗的患者161例，儿童57例[9,12,15,17,18]，成人80例，成人和儿童不能区分24例。起病年龄最小1岁，最大74岁。2篇[8.9]文献随访时间不详(其中成人27例和儿童5例)，最短随访时间6个月，最长67个月。5篇[10,11,14,16,18]文献描述了MMF的用法和剂量，文献[16]的成人剂量为1500 mg·d-1，儿童剂量为600 mg·m-2/次，2次/d，文献[18]儿童剂量为0.25～0.5 g·d-1，无法区分成人和儿童的文献[10,11,14]剂量为1 000～3 000 mg·d-1。

图1 文献筛选流程及结果

11篇文献[7-12,14-18]报告了应用MMF后复发的例数(42/158，26.6%)。其中成人、儿童的复发率分别为27.3%(3/11)、31.3%(10/32)，无法区分成人和儿童的复发率为25.2%(29/115)。

5篇文献[8, 12,13,15, 18]报告了治疗前和治疗后的ARR，应用MMF治疗前后的ARR范围分别为(0～3.43)次/年和(0～1.33)次/年，5篇文献治疗后的ARR均较治疗前明显下降。其中文献[13]治疗后较治疗前ARR[(0.9±1.6)vs0]更高。

7篇文献[8-10,14-17]报告了治疗前后EDSS评分变化，其中5篇文献[8-10,15,16]的EDSS评分治疗后较治疗前无明显变化；2篇文献[14,17]EDSS评分治疗后较治疗前改善，仅文献[14]给出了EDSS评分治疗前后数据[4.0(2～6)vs3.5(0～6)，P<0.05]。

文献[7](n=19)报告了MMF作为一线和二线治疗药物的情况，其中9例(3例儿童，6例成人)为一线治疗复发7例(78%)，10例(1例儿童，9例成人)为二线治疗复发7例(70%)；平均复发1(0～2)次，复发的平均时间为MMF治疗后1(0～2)年。

作者简介：李蓉，女，山东聊城人，烟台大学，外国语学院韩国语教研室，教师，讲师，本科学历，研究方向：韩国语言文化。

3篇文献[10, 14,16]报告了应用MMF治疗的同时合并泼尼松维持治疗的情况，文献[10]显示MMF合并泼尼松治疗可降低复发率(5%vs43.7%，P<0.05)，文献[14]也显示合并泼尼松治疗比单独使用MMF的复发率更低(37.5%vs39.3%，P=1)。文献[16]报告了单独使用泼尼松维持治疗不能降低复发率，但泼尼松与MMF是否有协同作用尚不明确。

2. 3 无复发率和ARR

2. 3.1 无复发率 11篇文献[7-12,14-18]中的158例进入Meta分析。图2显示，MMF治疗MOGAD无复发率为74%(95%CI：58%～89%)，各项研究异质性显著(I2=83%，P<0.01)。

2.3.2 ARR 4篇文献[8, 12, 15, 18]32例进入Meta分析。图3显示，MMF治疗MOGAD后较治疗前ARR下降了1.38(95%CI：0.94～1.82)次/年，各项研究无显著异质性(I2=0%，P=0.62)。

图2 吗替麦考酚酯治疗MOG-IgG相关疾病无复发率的Meta分析

图3 吗替麦考酚酯治疗MOG-IgG相关疾病ARR的Meta分析

3篇文献[11,16,18]报告了MMF治疗过程中出现的不良反应。总体不良反应发生率为8%(7/87)，5.7%(5/87)因严重不良反应而中止治疗。文献[16](n=54)中1例由于中性粒细胞减少至0.89×109/L停用MMF；文献[11](n=21)中2例(肝功能损害和感染各1例)停止治疗,MMF停止治疗发生率4%(3/75)；文献[18]中报告了33.3%(4/12)的患儿出现不良反应，其中2例严重不良反应(合并重症肺炎和合并结核潜伏感染各1例)，2例一过性轻度胃肠道反应。

3 讨论

本文纳入了12项观察性研究，Meta分析结果显示，MMF治疗MOG-IgG相关疾病6个月以上无复发率为74%(95%CI：58%～89%)，各项研究异质性显著(I2=83%，P<0.01)。治疗后较治疗前ARR下降了1.38(95%CI：094～1.82)次/年，各项研究无显著异质性(I2=0%，P=0.62)。系统评价结果显示，总体不良反应发生率为8%(7/87)，5.7%(5/87)因严重不良反应而中止治疗，MMF治疗MOG-IgG相关疾病6个月以上治疗前后EDSS评分变化不明确。

本文纳入的12篇文献中11篇为病例系列报告(高偏倚风险)，1篇为非RCT(中偏倚风险)，儿童57例，成人80例，成人和儿童不能区分24例，起病年龄1～74岁，随访时间6～67个月，成人MMF的用法和剂量较统一，儿童MMF的用法和剂量不统一。说明本文纳入的文献不论是人群特征、随访时间，还是MMF的用法和剂量都存在非常大的异质性，且不能行敏感性分析。

由于MOGAD反复发作会导致遗留永久的神经功能损害及病死率的增加，因此减少复发次数可减少神经功能损害及远期残疾的发生[4, 25]。目前MOGAD的预防复发治疗多参照NMOSD的治疗方案。Songwisit等[24]对MMF治疗NMOSD(其中84.6%的患者AQP-4 IgG阳性)的疗效及安全性进行了系统综述和meta分析，结果表明治疗后ARR较治疗前降低约1.13次/年，46%～80%的NMOSD患者经MMF治疗后达到无复发，且治疗过程中不良反应可接受，严重不良反应少，停药率较低，该结果与本文MMF治疗MOGAD的分析结果类似。

文献[7]一线治疗7例(78%)复发，二线治疗7例(70%)复发，相较本文Meta分析结果无复发率74%，该研究中应用MMF治疗后复发率较高，考虑可能与纳入人群均为白人、MOG-IgG持续阳性及MMF治疗剂量差异(具体剂量不详)等有关。

Montcuquet等[14]及Ramanathan等[10]研究结果发现MMF与维持量泼尼松同时应用比单独应用MMF治疗MOGAD更有利于降低复发率。而Li S等[16]研究结果表明单独使用维持量泼尼松治疗MOGAD并不能减少复发，其是否与MMF治疗有协同作用尚不能明确，Jurynczyk等[26]及Li Z等[15]的研究认为较长时间的泼尼松维持治疗与较低的复发风险有关，上述研究结果的差异考虑与各研究人群种族差异、年龄差异及泼尼松治疗的剂量、时间及样本量有关，由于本文纳入的研究中关于激素应用的详细剂量、疗程等信息无法提取，也无法进行亚组分析。因此激素的联合应用是否可增加MMF治疗MOGAD的成功率需更严格、更大样本的随机对照试验进一步研究。但由于激素长期应用产生的副作用较多，临床上应用MMF的同时是否应用激素及应用的剂量、疗程需根据患儿情况综合考虑治疗方案选择。

本文纳入的研究中显示的MMF治疗的不良反应包括中性粒细胞减少、感染、肝功能损害、胃肠道感染等，文献[11,16]仅4%(3/75)的患者因不良反应停止治疗，上述不良反应停药后多可逆转，该结果与Songwisit等[24]对MMF治疗NMOSD患者的疗效及安全性进行的Meta分析结果一致(3.9%的患者因不良反应停用)。文献[18]报告了33.3%的患者发生不良反应，考虑可能与该研究中应用的MMF剂量较大、纳入患者本身的病情有关。

本文研究结果提示，MMF用于MOGAD预防复发的治疗至少6个月，无复发率可达74%，MMF治疗后较治疗前的ARR下降了1.38次/年，严重不良反应少，且为口服用药，依从性相对较高，价格也易于接受，但MMF作为MOGAD预防复发治疗的疗效及安全性尚有待设计更好的干预性研究结果证实。