以周围性面瘫为首发症状的急性白血病患儿16例病例系列报告

刘 京 陆爱东 左英熹 吴 珺 黄志卓 贾月萍 丁明明 张乐萍 秦 炯

周围性面瘫是面神经核或其下的面神经各段受损所致的面部表情肌麻痹。儿童周围性面瘫的发病率为每年(5～21)/10万[1]。周围性面瘫并非单一疾病，可与多种因素有关，主要分为特发性和获得性。获得性病因包括先天性、炎症性、外伤性、肿瘤性等[2]。白血病等肿瘤患儿在有中枢神经系统浸润时也可出现面瘫表现。儿童急性白血病通常表现为与贫血、血小板减少和中性粒细胞减少相关的症状。在白血病病程中，中枢神经系统受累并不少见，部分可表现为颅神经麻痹，但其作为初始症状很少见，使得以颅神经麻痹起病的白血病诊断颇具挑战性，容易漏诊及误诊。本文对以周围性面瘫为首发症状的急性白血病患儿的临床资料进行回顾性分析，旨在提高诊断水平，提高患儿生存率。

1 方法

1.1 知情同意 本研究患儿的治疗方案均取得家长的知情同意。

1.2 研究对象的纳入标准 同时满足以下3项：①北京大学人民医院儿科2010年1月至 2021年9月收治的急性白血病(诊断标准参考文献[3])连续患儿，②以周围性面瘫为首发症状，③年龄0～18岁。

1.3 治疗方案

1.3.1 ALL 均采用改良的德国柏林-法兰克福-蒙斯特(BFM)方案[4]。诱导治疗采用CODPL[环磷酰胺、长春新碱/长春地辛、去甲氧柔红霉素(Idr)、泼尼松/地塞米松、左旋门冬酰胺酶(L-asp)]方案，巩固强化和再诱导治疗采用大剂量甲氨蝶呤(MTX)、长春新碱/长春地辛、泼尼松/地塞米松、Idr、培门冬酶、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)等药物序贯、交替治疗，约每6个月应用1次CODPL方案再诱导治疗，共2轮。在整个巩固治疗过程中，共进行15轮大剂量MTX和3轮大剂量Ara-C治疗。维持治疗采用巯嘌呤和MTX。总疗程为3～3.5年。

1.3.2 AML 化疗方案参考《儿童急性髓细胞白血病诊疗建议》[5]制定。诱导化疗采用包含Ara-C、Idr或柔红霉素(DNR)、依托泊苷(VP16)3种药物的双诱导方案；巩固强化治疗采用Ara-C、Idr 或DNR、VP16、三尖杉酯碱等药物。大剂量Ara-C累计4～6次，蒽环类药物累计总量约相当于DNR 350 mg·m-2。总疗程为12～15个月。

1.3.3 CNSL 确诊为CNSL的患儿，在规范化疗的同时，均给予较密集的强化三联(MTX、Ara-C和地塞米松)鞘注治疗[5-6]。 其他患儿均予三联鞘注预防CNSL，AML和ALL分别鞘注20～24次和4～8次。

1.4 随访 通过电话及门诊随访患儿长期生存情况。本研究随访截止日期为2022年2月1日。 事件指治疗无反应或进展、复发、治疗相关死亡、放弃治疗(非终末期)、二次肿瘤。总生存(OS)指从治疗开始至任何原因的死亡。

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计数资料以n(%)表示；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示。采用Kaplan-Meier生存分析评估患儿的无事件生存(EFS)和OS率。

2 结果

2.1 一般资料 研究期间我院共收治白血病患儿1 018例(ALL 728例，AML 290例)，其中16例(1.6%)以周围性面瘫为首发症状起病，纳入本文分析(表1)。16例患儿中，男7例，女9例，中位年龄5(2～14)岁。ALL 3例，其中B细胞型2例(12.5%)，T细胞型1例(6.2%)；AML 13例(81.2%)，均为M2型。从面瘫起病至确诊白血病中位时间为9.5(1～31)d，其中1～7 d 8例(50.0%)，～14 d 6例(37.5%)，≥15 d 2例(12.5%)。

2.2 临床表现

2.2.1 面瘫症状 16例均出现患侧额纹变浅或消失，眼睑闭合不能，鼻唇沟变浅或平坦，鼓腮漏气，示齿口角偏向健侧，无明显味觉障碍；均为单侧面瘫，左侧5例(31.2%)，右侧11例(68.8%)。

2.2.2 其他症状 伴发热6例，眼球突出5例，耳后疼痛2例，耳鸣、听力下降、双侧眼睑下垂各1例。1例伴骶尾部疼痛、麻木及尿失禁。

2.3 初诊疾病 7例病初曾于外院诊断“面神经炎”或“贝尔麻痹”，予激素或针灸治疗，其中5例面瘫症状无明显好转，2例有所减轻。

2.4 实验室和辅助检查 初诊时16例均出现血常规异常，WBC升高14例，Hb降低14例，PLT降低12例。均行外周血涂片检查，均可见原始幼稚细胞。均行骨髓融合基因检测，其中ETO基因阳性13例，c-kit突变6例，FLT3-ITD突变1例；TEL/AML1 1例，MLL-AF1q1例，阴性1例。15例行头颅MR检查，2例示硬脑膜、软脑膜增厚强化(其中1例伴右侧面神经可疑损伤)，1例示眼内直肌及视神经眶内段白血病浸润，3例示乳突炎，9例未见异常。15例行脑脊液常规、生化、找瘤细胞及免疫残留检查，其中1例脑脊液残留阳性，1例曾出现脑脊液蛋白升高。

2.5 治疗和随访 1例确诊白血病后放弃治疗，余15例予化疗，6例同时口服靶向药物治疗(伊马替尼或达沙替尼)。8例仅采取化疗监测骨髓持续缓解，6例行造血干细胞移植，1例因化疗期间合并多脏器功能不全无法继续化疗，复发后死亡。13例在1个月内面瘫症状消失，2例在3个月内面瘫症状消失。图1显示，中位随访时间44.5(0.23～111)个月，5年EFS为(48.2±13.0)%，5年OS为(87.5±8.3)%。13例AML患儿的5年EFS为(51.3±14.6)%，5年OS为(84.6±10.0)%。造血干细胞移植患儿5年OS为100%，仅化疗患儿5年OS(87.5±11.7)%，差异无统计学意义(P=0.48)。

图1 患儿的总生存和无事件生存

3 讨论

儿童急性白血病以面神经麻痹起病在临床很少见，既往多为个案报告[7-9]。本文研究期间共收治急性白血病患儿1 018例，其中以周围性面瘫起病的患儿16例(1.6%)。尽管在儿童中ALL的发病率是AML的7倍，但在儿童面瘫中AML是ALL的2.7倍[7]。Bilavsky等[10]总结文献中报道的以面瘫起病的8例白血病患儿的资料，6例(75.0%)诊断为AML。本文13例(81.2%)为AML，是ALL患儿例数的4.3倍。

白血病患儿出现面瘫有两种可能的机制。 一是白血病细胞直接浸润神经或浸润鼓室和颞骨之后造成面神经损伤。另一种与感染有关，如EB病毒或人类嗜T淋巴细胞病毒感染[11-12]。Paparella等[13]分析了25例慢性和急性白血病患者的45例颞骨标本，其中16例出现面瘫症状，活检组织病理学提示主要为中耳部位的白血病细胞浸润相关的出血、水肿和感染，绿色瘤和白血病细胞浸润各2例。绿色瘤是粒细胞肉瘤的旧名，是一种髓外肿瘤，在6.8%～23.3%的AML病例中出现，在伴有t(8:21)细胞遗传学异常的AML患者中可能更易出现[14-15]。绿色瘤可发生在任何部位，最常见于骨(约半数发生在颞骨)和神经组织(特别是眼眶和硬膜外间隙)，可以完全无症状[16]。 颞骨受累可同时出现面神经和听神经麻痹，除面瘫以外，最常见的症状是耳后疼痛、肿胀，伴传导性听力丧失、耳痛和耳鸣以及继发细菌感染后出现急性乳突炎发作，部分病例行乳突切除术后显示上、下鼓室充满绿色的软组织，覆盖在鼻窦和面神经的第二膝(水平段)，此外白血病浸润还可能累及听骨链[17]。本文16例患儿中5例(例3、5、6、11、12)合并眼眶绿色瘤，4例伴耳部症状(包括耳后疼痛、耳鸣、听力下降)。本文患儿均未行耳镜及其他进一步检查，推测可能中耳或颞骨绿色瘤或白血病细胞直接浸润导致这些患儿出现面瘫。这也提示对于出现周围性面瘫的患儿，如同时合并眼眶肿物、眼球突出、耳部症状如耳鸣、听力下降等，应进一步明确有无继发性病因，以免误诊。

尽管头颅MR尤其Gd-DTPA增强MR对白血病颅神经浸润的确诊具有重要意义，但不应单纯依靠放射学证据进行诊断[12]。目前已公认临床上出现颅神经麻痹症状是CNSL的重要指征。本文9例患儿头颅增强MR及脑脊液分析均呈阴性结果，考虑可能是由于神经的浸润灶太小而无法从影像上识别，或没有引起周围脑脊液的改变[18]。

本文患儿确诊急性白血病后均予较密集的强化三联鞘注治疗，部分病例结合放疗，所有患儿面瘫症状均明显好转。因此，对于白血病出现颅神经麻痹症状的患儿，无论头颅MR成像和脑脊液细胞学检查结果如何，均建议给予强化的中枢神经系统治疗[9,10,18]。是否需要联合放疗、放疗具体剂量和时机，目前还没有达成共识。在Gray等[19]的一项回顾性研究中，探讨了白血病或淋巴瘤合并脑神经麻痹患者全脑放射治疗的有效性，中位剂量为2 400(1 000～3 000)cGy，在化疗的基础上接受全脑放疗患者的42条受累神经中有40条神经症状改善，3个月的治疗反应率为95%，完全缓解率为44%。

既往文献显示，伴t(8；21)AML患儿的5年OS为(70.3±7.0)%，5年EFS为(56.9±7.3)%[20-21]；而本研究中以面瘫起病的伴t(8；21)AML患儿的5年OS为(84.6±10.0)%，考虑面瘫对该组AML患儿5年总生存率没有影响，而5年EFS仅(48.2±13.0)%，提示面瘫患儿可能更容易出现复发。此外造血干细胞移植移植患儿OS为100%，仅化疗患儿OS为(87.5±11.7)%，差异无统计学意义(P=0.48)，不除外与样本量小有关。

如果面瘫症状早于血液学异常，那么及时正确做出白血病诊断颇具挑战。对于表现为急性周围性面瘫的患儿，在应用类固醇激素前必须进行全面的体格检查，包括完整的神经系统检查，并建议将血常规和外周血涂片作为常规检查项目[26]。即使检查结果阴性，也应对诊断为特发性面瘫的患儿进行随访，重新评估是否有新的症状或体征以及血常规结果异常，以免延误诊断及治疗。

本文的不足之处：①作为病例系列报告，面瘫的表现基于病历提取，均为定性诊断，未进行功能分级；②纳入分析的病例为单中心且例数较少。