BLM基因突变致无面部红斑Bloom综合征1例病例报告

黄 慧 杨 玉 帅 霞 陈 卡 熊翔宇

1 病例资料

男，1岁2月，因“身材矮小合并头围小1年余”至江西省儿童医院(我院)内分泌遗传代谢科就诊。G1P1，孕38周因胎盘老化，催产素催产，顺产，出生体重2.4 kg(

体格检查：身高70 cm、体重7.7 kg、头围42 cm，均

图1 患儿特殊面容(1岁2个月)

经患儿监护人签署知情同意书后，抽取患儿及其父母、爷爷、奶奶外周血各2 mL，乙二胺四乙酸盐抗凝，提取基因组DNA行遗传学分析。采用北京迈基诺公司GenCap®全外显子基因捕获探针V4.0试剂盒(覆盖HGMD报道的深度内含子区域致病位点3 086个基因11 101个位点)进行基因检测，平均测序深度101.73，目标区域覆盖度10×为97.36，20×为93.01。根据美国医学遗传学会2015年指南对变异进行致病性分析[1]，阳性位点采用Sanger测序进行家系验证。发现患儿BLM基因(NM_000057)有以下突变：c.772_773delCT(exon3，p.L258Efs*7，移码突变)，来自母亲；c.1289_1290insAT(exon7，p.Y430X，无义突变)和c.1296_1297insCCATAGGGCCT(exon7，p.D433delinsPX，无义突变)，同时来自父亲和爷爷(图2)。根据ACMG序列变异解读标准与指南进行分析，3种变异均判定为致病性变异。其中c.772_773delCT在文献数据库已有报告， c.1289_1290insAT和c.1296_1297insCCATAGGGCCT文献数据库尚无相关报告。

诊治过程：根据患儿身材矮小、小头畸形、特殊面容等临床表型，结合BLM基因检测结果，虽无面部红斑及皮肤色素沉着，仍诊断为Bloom综合征(BS,OMIM#210900，又称面部毛细血管扩张侏儒)。由于BS常导致并发肿瘤的可能，禁用重组人生长激素，因此未予治疗。

1岁9月门诊随访，患儿仍每月1次反复呼吸道感染，无喂养困难和腹泻、无面部红斑。身高(75 cm)、体重(8 kg)和头围(43.5 cm)均

图2 BLM基因突变家系图及一代测序图

2 文献复习

检索英文数据库：PubMed和Embase，中文数据库：CNKI和万方数据库，检索时间均为建库至2022年6月16日。英文检索式以PubMed为例。

#1((((infant[MeSH Terms]) OR (Infant Newborn[MeSH Terms])) OR (Neonate[MeSH Terms])) OR (child[MeSH Terms])) OR (Child Preschool[MeSH Terms])) OR (Adolescent[MeSH Terms])) OR (Infant*[Title/Abstract] OR Newborn Infant*[Title/Abstract] OR Newborn*[Title/Abstract] OR Neonate* [Title/Abstract] OR children[Title/Abstract] OR Children Preschool[Title/Abstract] OR Adolescent* [Title/Abstract] OR Adolescence[Title/Abstract] OR Teen* [Title/Abstract] OR Teenager*[Title/Abstract] OR Youth*[Title/Abstract] OR Female Adolescent*[Title/Abstract] OR Male Adolescent* [Title/Abstract))) OR (young adult[MeSH Terms])

#2 BLM[Title/Abstract]

#3 (Bloom Syndrome[MeSH Terms]) OR (Bloom's Syndrome* [Title/Abstract] OR Bloom Syndrome*[Title/Abstract] OR Congenital Telangiectatic Erythema*[Title/Abstract] OR Bloom Torre Machacek Syndrome[Title/Abstract])

#1 AND #2 AND #3

检索到英文文献61篇，中文文献24篇，阅读全文后15篇(25例)进入本文分析[2-16]。25例BLM基因确诊的BS患儿中，亚洲12例、欧洲10例、非洲1例、美洲2例。男12/22(54.5%)例，24例报告了诊断年龄，平均诊断年龄9(1～17)岁。22例报告有身材矮小，20例报告有小头畸形， 19例报告有特殊面容，8例报告有喂养困难，20/22例(90%)有皮肤色素沉着，14/18例(77.8%)有免疫功能异常，20/21例(92%)有反复感染。10/13例(77.0%)有内分泌疾病，其中3例诊断为亚临床甲减，1例因KCNJ11基因突变出现先天性高胰岛素血症，6例甲状腺功能减退症(2例合并生长激素缺乏，1例合并糖耐量受损)。10/14(71.4%)例有精神发育迟缓。19例报告了肿瘤情况，其中3例诊断肿瘤(前臂婴儿纤维肉瘤、睾丸旁胚胎横纹肌肉瘤、成脂细胞瘤各1例)，余16例未发现肿瘤。13例报告了治疗情况，3例在基因确诊前使用生长激素治疗，1例行生长激素替代治疗，余9例未做治疗。6例报告了随访情况，平均随访1(0.5～2.5)年，均未出现肿瘤和面部红斑，1例出现毛细血管扩张性红斑(原文未说明部位，不排除面部)和频繁的耳部及皮肤感染。共发现基因位点27个。9例(36%)有面部红斑的患儿，平均诊断年龄10.5(4～12)岁；基因位点11个，频次最高的为c.1933C>T(p.Q645*)，2例此位点变异，其他10个位点各1例。16例无典型面部红斑患儿中，中国4例，土耳其3例，斯洛伐克、日本、英国各2例，美国、巴西、俄罗斯各1例。男生10例，平均诊断年龄6.3(1～17)岁。基因位点频次最高的为c.772_773delCT (p.L258Efs*7) 3例；其次为c.2823+1G>A和1642C>T(p. Gln548X)各2例；其他13个位点各1例。

3 讨论

BS是1954年Bloom等[17]首次报道的一种伴面部蝶形红斑的矮小症的遗传病，具有种族差异，犹太人占已报道总数的1/3，患病率约为1/48 000[12]，截止2018年全球登记不到300例[18]。1995年发现BS由BLM基因(OMIM#604610)突变引起，遗传模式为常染色体隐性遗传。BLM(RecQL3)基因位于15q26.1，含21个外显子，编码1 413个氨基酸的RecQ解螺旋酶蛋白，功能主要是监视和维持DNA复制、修复、转录等过程及结构的稳定性，是“基因组的守门人”[19]。BLM基因突变后，80%为截短蛋白，20%影响解螺旋酶活性，从而导致DNA复制、修复和转录过程中产生错误，造成染色体不稳定、过度同源重组、大量姐妹染色单体交换，肿瘤疾病风险明显增加[20-21]。据文献报道[18]，BS患者恶性肿瘤发病风险是正常人群的150～300倍。 本例患儿携带3个BLM基因致病性突变；父亲及爷爷携带c.1289_1290insAT和c.1296_1297insCCATAGGGCCT致病性突变，均位于同一染色体上，因此无BS临床表型；患儿同时携带来自母亲的同源染色体c.772_773delCT致病性突变，形成复合杂合突变，导致BS临床表型。c.772_773delCT致病性突变已被报道[2, 18]，c.1289_1290insAT和c.1296_1297insCCATAGGGCCT致病性突变目前尚未见报道。

BS临床以持续性匀称性生长发育迟缓、喂养困难、面部红斑、皮肤病变、特殊面容、儿童期早期自身免疫缺陷(反复呼吸道、消化道感染)、智力落后、男性性腺功能减退(不育)、各种肿瘤(实体瘤、血液肿瘤为主)、糖尿病等内分泌疾病为特征[19, 22]。本例患儿有反复呼吸道及消化道感染，免疫功能测定提示IgM降低，T细胞、NK细胞数量轻度降低，有特殊面容，无面部红斑，全身皮肤无色素沉着，截止到末次随访未观察到肿瘤、糖尿病等疾病发生。既往认为，面部红斑是BS典型的临床表型之一。然而，已有不少报道提示，部分BS患儿并无典型面部红斑及皮肤色素沉着等改变，尤其在亚裔人群中[2-3, 14]。本文及文献复习中基因确诊的BS患儿中仅36%有面部红斑[4-5, 9, 12-14, 23]。无面部红斑患儿平均诊断年龄为6.3(1～17)岁，早于有面部红斑患儿[10.5(4～12)岁]。除本例外，2例随访2年(16岁和12.5岁)仍无面部红斑出现；1例随访了0.5年(3.5岁)出现毛细血管扩张性红斑(原文未说明部位，不排除面部)，提示儿童期BS可无面部红斑表现，且在亚洲人群中更为明显。

Bouman等[24]报道了1例36岁确诊为BS的女性患者(犹太人的后代)，其生后未出现面部红斑，作者经过文献复习和总结，认为无法得出无面部红斑表型与BLM基因突变有关的任何结论。本文也尚未发现面部红斑与基因型存在相关性。文献报道[25]BS面部红斑及其他皮肤改变通常在1～2岁开始出现。本例患儿随访至2岁3个月仍未出现面部红斑和皮肤色素沉着，文献复习中未出现红斑患儿仅2例年龄在1～2岁之间，不排除日后出现面部红斑可能，其他14例均>2岁，提示实际面部红斑出现时间晚于文献报道的2岁。此外，既往病例报告提示[14]，即使儿童期出现面部红斑，若红斑的形状不够典型(非蝶形)，也可能会因类似面部湿疹而误诊。

BS患者恶性肿瘤发病风险是正常人群的150～300倍，是生长激素使用的禁忌证。然而，BS临床上罕见，身材矮小又是BS的临床典型表型之一，若未行基因确诊极易造成漏诊，从而误用生长激素治疗，可能增加BS患儿发生肿瘤的风险。本文文献复习中，3例发生肿瘤患儿此前未使用生长激素治疗。Bouman等[24]报道的1例患儿因无典型面部红斑一直未考虑BS，10～15岁使用生长激素治疗，36岁时确诊鼻咽癌，在等待基因检测结果时，因肿瘤进展而死亡。因此，在产前发育迟缓的相应身材矮小患者的诊断检查中可考虑基因检测以明确诊断，慎用生长激素。