8例宫颈淋巴上皮瘤样癌临床分析*

郭传家，王睿聪，冯 璐，孔繁斗，吕恽怡，修晓新，高 娜*

(大连医科大学附属第一医院 a.妇产科;b.病理科，大连 116011)

淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC)是指发生在鼻咽部以外，形态学特点与鼻咽未分化癌相似的一类特殊类型肿瘤。发生于宫颈的LELC较为少见，占所有宫颈癌的比例不足1%[1]。目前关于宫颈LELC的病例报道仅百余例，且以个案为主，尚无统一治疗规范。本文通过回顾分析8例宫颈原发LELC的病例资料，探讨宫颈LELC的临床特征、诊治情况及预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾分析大连医科大学附属第一医院妇产科于2017年1月至2018年12月收治的8例宫颈LELC的病例资料。采用2020年WHO发布的第5版《女性生殖器官肿瘤分类》的分类标准，所有病例均经2名副高级职称以上病理医师确诊。回顾分析肿瘤病理特征，包括肿瘤大小、位置、分化程度、浸润深度、手术切缘、宫旁受累、淋巴血管间隙、淋巴结转移等。

1.2 病理检查 标本经10%福尔马林固定，常规石蜡包埋，4μm切片及HE染色。免疫组化染色包括：p63、p16、CK5/6、Ki-67等。采取EBV编码小RNA探针原位杂交方法检测EBER。

1.3 术后随访 随访以手术时间为起点，通过门诊及电话等方式进行随访，截至2022年2月，无失访病例。术后2年内，每3个月复查1次，术后2年以上，每6个月复查1次。复查的项目包括妇科检查、液基细胞学、鳞癌抗原、超声及全腹增强CT检查。

2 结 果

2.1 临床特征 8例宫颈LELC病例均经病理确诊，占同期宫颈癌病例总数的3.8%。发病年龄33～71岁，中位年龄54.5岁。根据FIGO 2021临床分期，Ⅰa期2例(Ⅰa1期、Ⅰa2期各1例)，Ⅰb期6例(Ⅰb1期、Ⅰb2期、Ⅰb3期各2例)。2例Ⅰa期为无症状体检发现，6例Ⅰb期以接触性出血或绝经后阴道出血为首发症状。

除2例Ⅰb3期外，其余6例术前均行TCT及HPV检测。其中TCT阳性者4例，包括ASCUS 2例，LSIL 1例，HSIL 1例。HPV阳性者5例，包括HPV16阳性3例，HPV18阳性1例，HPV16、HPV18混合感染1例，HPV阴性者1例。8例均行宫颈活检，2例Ⅰa期活检病理结果为HSIL，CIN 3级累及腺体。其余6例结果为低分化鳞状细胞癌，包含1例活检病理倾向宫颈LELC。

2.2 治疗经过 全部病例均行手术治疗。Ⅰa1期病例有生育要求，仅行宫颈锥形切除术。Ⅰa2期术前宫颈活检病理为HSIL，直接行腹腔镜下全子宫双附件切除术，因无淋巴脉管浸润、手术切缘及影像学均阴性、心内科合并症等因素，未补充手术及放疗。2例Ⅰb2期行腹腔镜下广泛性子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术，其余4例Ⅰb期行开腹广泛性子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。根据Sedlis标准，2例Ⅰb3期术后需辅助放疗，但因个人原因均未放疗。

2.3 病理结果 手术标本：宫颈外观正常者1例，仅见肥大者1例，呈轻度“糜烂”1例，5例呈菜花状、膨胀性生长，宫颈肌层浸润性增厚。镜检：未分化的肿瘤细胞呈合胞体样生长，巢状或条索状分布，核分裂易见，周围见丰富的淋巴细胞及浆细胞浸润，间质少，缺少腺体分化、胞间桥、角化等分化表现。癌细胞体积大、形态较均一，核浆比值大，胞质淡染，细胞核深染、空泡状、核膜不规则、核仁明显。肿瘤局限在宫颈，无宫旁侵犯、淋巴脉管浸润及盆腔淋巴结转移。免疫组化：2例Ⅰa期病灶较小，未行免疫组化检查。其余6例主要免疫组化结果：p63(+)，p16(+)，CK5/6(+)，Ki-67指数60%～70%。分子病理：EBER(原位杂交法)均阴性。见图1。

图1 病理检查A：癌细胞呈巢状或条索状分布，周围见丰富淋巴、浆细胞浸润(HE×10)；B：癌细胞体积较大，胞质淡染，细胞界限不清，胞浆丰富，核膜清楚，嗜酸性核仁突出，呈合胞样(HE×40)；C：免疫组化染色p16强阳性(IHC×20)；D：EBER染色阴性(ISH×20)

2.4 随访结果 全部病例均在访，随诊38～50个月，平均43.1个月，无复发及死亡病例。

3 讨 论

3.1 流行病学 1968年，Hamazaki等首次报道了宫颈LELC，称其为“具有良好预后的富含淋巴细胞浸润的宫颈髓样癌”。其病理诊断标准与其他部位LELC一致，包括“合胞体样未分化细胞”及“间质内富含淋巴细胞、浆细胞浸润”，是宫颈鳞癌的一种少见亚型。文献报道，宫颈LELC发病率存在显著的种族和地理差异，在东亚人群中，宫颈LELC占全部宫颈癌的5.5%，而西方人群中仅占0.63%[2]。宫颈LELC与其他类型宫颈癌的平均发病年龄分别为43.5岁和48.6岁，低于40岁者占比分别为41.0%和28.2%，表明宫颈LELC发病具有年轻化的特点[3]。本文报道宫颈LELC占宫颈癌病例总数的3.8%，与我国台湾地区和日本报道结果相符，但中位发病年龄54.5岁，高于文献报道。

3.2 病因机制 鼻咽部、肺、胸腺、唾液腺、胃等部位LELC已被证实与EB病毒感染密切相关，但宫颈LELC病因尚不明确[1]。由于各项研究的人群、取材方法和检测技术存在差异，研究结论并不一致。亚洲人群中的一项回顾队列研究中，采用PCR检测肿瘤组织中EBV，宫颈LELC组EBV感染率为73.3%，而HPV感染率仅为26.7%，但在其他类型宫颈鳞癌中HPV感染常见而EBV感染少见，推断EBV可能为宫颈LELC的致病因子[4]。然而，多项西方人群宫颈LELC病例报道中，HPV感染常见，而EBV少见[5-6]。进一步研究表明，EBV主要存在于肿瘤周围的淋巴细胞中，但含量较低，故PCR检测EBV阳性率较高，而原位杂交法检测常为阴性。因此，宫颈LELC病因机制及其与EBV、HPV的关系有待进一步研究。

3.3 临床诊断 宫颈LELC的临床表现无特异性，与其他类型宫颈鳞癌相似，多以异常阴道出血就诊，或无症状体检发现。宫颈外观可有正常、“糜烂”、菜花状肿物等表现。肿瘤呈浸润性、膨胀性生长，质脆，易有接触性出血，晚期可发生淋巴结、骨及肝脏转移[7]。由于病例较少，经验不足，术前诊断困难，主要依赖术后病理诊断[6,8-9]。回顾分析宫颈LELC的巴氏及液基细胞学制片发现，其具有较典型的合胞样生长的未分化细胞簇，肿瘤细胞周围可见大量淋巴及浆细胞浸润的炎性改变及出血背景，为细胞学筛查发现宫颈LELC提供了新思路[8-10]。宫颈LELC病例HPV感染主要以HPV16、18型为主，亦有HPV31、33、35、45、58型及混合感染[2,6]。受取材限制，大多数活检报告为低分化鳞状细胞癌，本文仅1例活检报告LELC。因此，提高临床医生对本病的认识，重视术前病理诊断，有利于制定更科学合理的治疗方案。

3.4 治疗与预后 同其他部位LELC类似，尽管宫颈LELC分化差，但其具有分期早、淋巴结转移率低等特点，预后优于其他类型的宫颈癌[11]。据统计，Ⅰb期病例占病例总数的80.4%，而Ⅱa、Ⅱb期病例仅占8.7%和10.9%[5]。在已报道的病例中，淋巴结转移少见[2]。Takebayashi等报道的1例直径达6cm局部晚期宫颈LELC，病灶侵及宫颈肌层全层，仍无淋巴转移及术后复发[12]。Tseng等报道了15例宫颈LELC，包括9例Ⅰb期、2例Ⅱa期、4例Ⅱb期，采取手术或放疗，随访1.8～5.3年，未见转移及复发[4]。Chao等报道了9例Ⅰb期宫颈LELC和25例其他类型宫颈鳞癌，采取手术联合放疗的治疗方式，随访63～134个月，宫颈LELC组术后均未见复发，预后优于其他类型鳞癌[13]。Yun等总结了82例Ⅰb1～Ⅱa期宫颈LELC病例，行手术±放化疗治疗，随访3～112个月，仅1例Ⅰb1期病例于术后24个月出现盆腔淋巴结复发，余未见复发及死亡病例[2]。多数研究推测，肿瘤诱导的细胞免疫及体液免疫，可解释这一低分化类型的良好预后[5-6]。与以上观点不同的是，Yordanov等随访了17例宫颈LELC病例，包括14例Ⅰb1期和3例Ⅰb2期病例，采取手术±放疗的治疗方式，淋巴转移比例为17.6%，5年生存率仅为69.23%，2例术后出现骨转移及肝转移，与其他研究报道的较低淋巴转移率和较高生存期不符[7]。本文报告的8例Ⅰa1～Ⅰb3宫颈LELC病例，均行手术治疗，随诊3年以上，无复发病例，更加支持宫颈LELC预后优于其他类型宫颈鳞癌的结论。

综上所述，宫颈LELC是宫颈鳞癌的一种少见病理亚型，其病因尚不明确，发病存在显著的地域及种族差异。宫颈LELC临床表现无特异性，主要依靠组织病理确诊。由于病例数少，治疗多参照其他类型宫颈鳞癌，尽管其分化低，但淋巴结转移率低，总体预后通常较好。