不同年龄组小细胞肺癌的临床特征与预后影响因素分析

王 蓉 申洹浣 谢书阳, 赵振军

1 烟台大学生命科学学院，264005 山东 烟台；2 滨州医学院肿瘤分子生物学重点实验室，264003 山东 烟台

肺癌是人类常见的癌症，占所有癌症死亡人数的25%。据统计，2020年全球肺癌新发病例2 206 771例，死亡病例1 796 144例，其中美国诊断出236 740例肺癌病例，130 180人死于这种疾病；中国新发82万肺癌确诊病例及70万例死亡病例，其中13%～15%的肺癌是小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)[1]。SCLC是一种高级别的神经内分泌肿瘤，其生长快速，早期转移扩散以及对治疗初始反应的特征，导致患者临床预后不良，5年生存率不到7%[2]。

目前已有的SCLC临床治疗指南大多数是针对不同癌症分期的患者，有人表示在SCLC早期阶段手术治疗至关重要，处于II期和III期的患者接受三联治疗可能会改善其预后，晚期应考虑以化疗为基础的治疗[3-5]。由于不同年龄段肺癌患者身体素质及心理素质不同，他们相应的临床特征及预后也不同，应针对不同年龄的患者采取不同的治疗措施。但针对不同年龄SCLC患者的预后结果尚不明确，故我们筛选大量样本，旨在分析不同年龄组SCLC患者的临床特征及预后影响因素，为临床医生提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究数据来源于SEER数据库，运用SEER、Stat 8.3.9.1软件筛选SCLC患者，提取患者人口学资料、肿瘤病理特征、治疗信息、家庭情况以及随访资料等研究变量。

纳入标准：1)病理诊断为SCLC；2)诊断时间2010—2015年。

排除标准：1)非原发或多原发癌患者；2) 随访资料不全；3)AJCC等重要信息不完整。

1.2 统计学方法

统计分析采用R 4.1.0软件及相应R包(survival，tableone，rms，ggplot2)。按照X-tile软件寻找年龄截断值，划分3组后用χ2检验及秩和检验进行临床特征比较，生存曲线的差异采用时序检验(log-rank test)，不同年龄组进行逐步回归选择变量，多因素Cox比例风险模型分析影响因素，并将有统计学意义的因素，用森林图可视化。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象选择及年龄分组

从SEER数据库中筛选诊断年限为2010—2015年的肺癌患者共309 696例，排除其他病理型肺癌患者、非原发和多原发患者，生存时间为0或不详，以及AJCC信息不完整的患者，符合条件的SCLC患者共23 358例，见图1。利用X-tile软件寻找出年龄截断值，将23 358例符合条件的小细胞肺癌患者分为3组，分别是≤65岁，66～岁及≥80岁组。

图1 小细胞肺癌患者排除纳入流程

2.2 不同年龄组SCLC患者特征比较

不同年龄组患者在种族、性别、原发部位、治疗顺序、AJCC癌症分期、是否接受手术治疗、是否放化疗、骨转移、脑转移、肺转移、肿瘤大小、浸润程度、家庭收入、是否缴纳保险以及婚姻状况方面比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 23 358例不同年龄组SCLC患者特征

表1 (续)

log-rank test结果显示，3组患者生存率比较，差异具有统计学意义(P<0.01)。随着年龄的增加，患者生存率逐渐降低，≥80岁的患者生存率最低。见图2。

图2 不同年龄组SCLC患者生存率

2.3 不同年龄组SCLC患者预后因素分析

2.3.1 ≤65岁组SCLC患者预后因素

根据≤65岁组多因素分析结果可知，人口学特征(性别、家庭收入、保险、婚姻状况)、AJCC分期、治疗(手术、放疗、化疗)、转移(骨转移、脑转移、肝转移)、肿瘤大小等是影响癌症患者预后的因素。相较于男性患者，女性患者风险比HR(95%CI)为0.82(0.79～0.85)。与AJCC Ⅰ期患者相比， AJCC Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者风险比HR(95%CI)分别为1.49(1.19～1.87)、2.01(1.68～2.41)、2.98(2.48～3.57)。没有接受过手术、放疗、化疗的患者与治疗的患者风险比HR(95%CI)分别是1.99(1.69～2.33)、1.50(1.43～1.57)、2.33(2.19～2.47)。是否发生转移预后也有差异，与发生骨转移、脑转移以及肝转移的患者相比，未发生转移患者HR(95%CI)分别为0.80(0.76～0.84)、0.66(0.62～0.70)、0.65(0.62～0.68)。在病灶大小方面，病灶>70 mm的患者与<30 mm患者风险比HR(95%CI)为1.17(1.10～1.25)。此外，家庭收入>8 500的患者与家庭收入<5 500元患者的风险比HR(95%CI)为0.87(0.81～0.94)；与缴纳保险患者相比，未缴纳保险的患者风险比HR(95%CI)为1.15(1.07～1.25)；未婚及离婚患者相较于已婚患者的风险比HR(95%CI)分别为1.13(1.07～1.19)、1.17(1.11～1.23)。见图3。

图3 ≤65岁SCLC患者预后影响因素森林图

2.3.2 66～岁组SCLC患者预后因素

根据66～岁组多因素分析结果可知，与≤65岁组预后影响因素相同的因素包括人口学特征(性别、家庭收入、婚姻状况)、AJCC分期、治疗(手术、放疗、化疗)、转移(骨转移、脑转移、肝转移)、肿瘤大小等。

种族也是影响这组SCLC患者的预后因素。同白种人相比，黑种人的风险比HR(95%CI)为0.88(0.82～0.95)。淋巴结清扫数目≥1相对0的患者风险比HR(95%CI)为0.90(0.85～0.95)。此外，影响66～岁组预后的因素还有肺转移，未出现肺转移的患者与出现肺转移的患者风险比HR(95%CI)为0.87(0.82～0.92)。见图4。

图4 66～岁SCLC患者预后影响因素森林图

2.3.3 ≥80岁组SCLC患者预后因素

对于≥80岁的SCLC患者来说，与前2组结果不同的是，人口学特征(种族、性别、家庭收入、婚姻状况)已经不再是影响其预后的主要因素。与前2组预后影响因素相同的因素包括AJCC分期、治疗(手术、放疗、化疗)、转移(脑转移、肝转移)、肿瘤大小等。与接受过治疗的患者相比，未经过手术、放疗、化疗的患者风险比HR(95%CI)分别为2.16(1.47～3.15)、1.31(1.19～1.45)、2.49(2.27～2.73)；未出现脑转移、肝转移的患者与出现转移的患者风险比HR(95%CI)分别为0.67(0.58～0.78)、0.80(0.72～0.89)；病灶>70 mm的患者与病灶<30 mm的患者风险比HR(95%CI)为1.44(1.24～1.67)。见图5。

图5 ≥80岁SCLC患者预后影响因素森林图

3 讨论

本研究log-rank test结果显示随着年龄的增长，患者的生存率降低，年龄超过80岁的患者生存率最低。因为癌症患者年龄越大，治疗越复杂，出现并发症的可能性更高，健康状况下降，以及高年龄组癌症治疗数据缺乏。一项研究发现，39%的80岁以上癌症患者正在服用5种或者更多的药物，这使他们面临与抗癌药物相互作用和其他并发症的高风险[6]。此外，与年龄相关的生理变化，例如肝肾功能下降，会影响药物代谢，增加其他不良反应的风险[7]。

SCLC是一种具有较强侵袭性的疾病，其特征是早期局部区域和远处转移。经报道肺癌经常转移到骨、脑、肝和肺[8]，且出现转移患者预后较差，这与我们的研究一致。由于SCLC有早期扩散的趋势[9]，导致多数患者确诊时已处于中晚期，这一趋势加大了各个年龄组患者预后风险。与此同时我们发现肿瘤大小>70 mm的患者预后较差，据研究显示[10]，大的肿瘤尺寸能够显著预测脑转移SCLC患者的不良预后。众所周知，吸烟与肺癌的发生息息相关，多项研究表明[11-12]，吸烟也是造成SCLC高突变的主要因素，患者的预后风险与吸烟的持续时间和强度相关，这也是相较于男性，女性预后风险低的原因。另外，我们发现对于年轻患者来说，黑种人死亡风险比高于白种人。在社会经济方面，我们的分析在很大程度上与已发表的研究一致。Zhou等[13]发现经济收入的提高显著降低了死亡风险，收入越高，死亡风险越低，这可能与对家庭成员健康经济投入有关。婚姻状况对个人健康和病死率都有影响，有研究表明[14]，已婚患者发生心理困扰，抑郁的风险更低，心理压力更小。我们的结果表明与已婚患者相比，未婚和离婚的患者预后死亡风险更高。

多年以来，SCLC患者的治疗策略都是手术治疗、化疗、放疗。SCLC早期对放化疗比较敏感[15]，所以各年龄组的患者经化疗、放疗后，预后效果明显改善。手术治疗明显提高了患者的生存率，然而由于≥80岁的患者身体机能下降，多数患者未接受手术治疗[16]，主要以放化疗为主。有研究[17]认为尽管放化疗前期对SCLC有着明显的治疗作用，但绝大多数患者会复发，后续治疗疗效有限，缺乏有效治疗。近年来，越来越多的证据揭示了免疫治疗和靶向治疗对SCLC的疗效。在2项三期试验中[18-19]，与单独化疗相比，atezolizumab和durvalumab联合化疗改善了SCLC患者的预后，并且毒性较小。故免疫治疗和靶向治疗可能是老年SCLC患者的另一个治疗选择。

本研究采用了森林图的形式来描述影响不同年龄组预后风险的因素，比以往的研究更直观地显示了SCLC预后的影响因素。研究中排除了一些信息资料不全的患者，可能会对研究结果产生一定的影响，这是本研究的局限性。

综上所述，不同年龄组SCLC患者的临床特征不全相同，预后影响因素也有差异，对于相对年轻的患者，人口学特征、AJCC分期、治疗、转移、肿瘤大小等是预后的主要影响因素；对于年龄大的患者，人口学特征不再是影响其预后的主要因素。建议对不同年龄的SCLC患者，针对主要影响因素采取不同的干预措施，改善其预后。