乙肝相关混合型肝细胞癌-胆管癌切除术后早期复发的影响因素

王森，胡雄伟，雷光林，宋彪，洪智贤

（解放军总医院第五医学中心 肝病外科，北京 100071）

混合型肝细胞癌-胆管癌（combined hepatocellularcholangiocarcinoma，cHCC-CCA）是一种罕见的原发性肝脏恶性肿瘤，约占肝癌的2%～5%[1]。cHCCCCA的临床表现常与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相似，但cHCC-CCA的预后比肝细胞癌差。目前，手术切除仍是cHCC-CCA患者首选的治疗方法。最近相关学者提出了可切除 cHCC-CCA患者的预后评估系统（PECAR）[2]，在此评估系统中，研究者将男性、γGT升高、大血管侵犯和肝门淋巴结转移可作为预测复发的独立因素。PECAR评分范围从0（无风险因素）到4（存在所有风险因素），较为准确的预测了1～5年复发风险，然而，在得出上述结论之前，仍需要进一步验证。我中心尤以肝炎相关的肝癌患者居多，结合我中心的病例特点，本研究旨在探讨乙肝相关cHCC-CCA患者行根治术后早期复发的相关因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾分析2016 年1 月至2020 年12 月解放军总医院第五医学中心肝病外科共40例乙肝相关cHCCCCA患者行肝切除术的患者临床资料。

纳入标准：（1）术前罹患乙肝；（2）经术后病理学检查结果明确诊断为cHCC-CCA；（3）行根治性切除；（4）术前未行TACE、放疗或其他针对肿瘤的治疗。排除标准：（1）临床资料不完整；（2）合并严重并发症；（3）术前行辅助治疗；（4）姑息性肝切除；（5）围手术期死亡及术后生存＜3个月。

最终纳入40例行根治术的乙肝相关cHCC-CCA患者，其中男33 例，女7 例，年龄24～79 岁，平均（55.0±11.8）岁，术前肝功能均为Child-Pugh A级。术前乙肝病毒载量、肿瘤最大径、中国肝癌分期方案（China Liver Cancer Staging，CNLC）[3]分期、血清AFP、CA199等指标病例数详见表1。

表1 乙肝相关cHCC-CCA患者中位RFS与临床特征之间的关系（n=40）

1.2 手术治疗情况

根据肿瘤位置及与相应管道结构解剖关系决定手术切除的范围及方式。术中行解剖性肝切除的患者24 例（60%），其中手术范围小于3 个段的患者为13例（左外叶切除4例、右后叶切除3例、右前叶切除1例、S5切除2例、S4切除1例、S8切除2例），3个段及以上的患者11例（左半肝切除7例、右半肝切除2例、扩大左半肝切除2例）；非解剖性肝切除患者16名（40%），均行肿瘤局部切除术。术中行淋巴结清扫6例。

1.3 术后病理情况

根据术中探查及常规病理结果得知，肿瘤最大径≥5 cm者22例（55.0%），肿瘤最大径＜5 cm者18例（45.0%），病理及术中探查发现有淋巴结转移者1例（2.5%），无淋巴转移者39 例（97.5%），有微血管癌栓M0/M1者16例，微血管癌栓M2者24例。在病理分化方面，有8例（5%）患者病理分化程度为高分化，中分化者30例，低分化有2例（见表1）。

1.4 术后随访

通过术后门诊复查和电话随访相结合的方式进行随访。每2～3个月随访1次，以复发为终点，了解患者复发情况，随访截止日期2021年12月31日，随访时间1.0～36.3个月，中位随访时间12.5个月。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件对研究数据进行统计分析，使用Kaplan-Meier法统计，并以此绘制出生存曲线，运用Log-Rank检验对所收集的临床及病理指标进行单因素筛查，并筛选有统计学意义的因素纳入Cox回归模型来进行多因素分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乙肝相关cHCC-CCA患者手术切除后术后复发情况

截止到2021年12月31日，共有36例（90%）在随访期间观察到肿瘤复发，复发的中位时间为11.4（7～36）个月。肝内复发27 例（75.0%），肝外转移包括腹膜、肺、胸壁和淋巴结转移共9 例（35%）。cHCC-CCA行根治术后1年、1.5年、2年累积无复发生存率分别为37.5%、15.0%和2.5%。

2.2 乙肝相关cHCC-CCA患者术后复发的影响因素

单因素分析结果显示，复发与未复发患者的微血管癌栓、AFP、CA199、淋巴转移、手术方式、术前乙肝病毒载量存在统计学差异（P值均＜0.05），见表1。将这些因素纳入Cox多因素分析，结果显示微血管癌栓M2型、非解剖性肝切除、术前乙肝病毒载量＞100 IU/mL，为影响乙肝相关cHCC-CCA患者术后复发的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 乙肝相关cHCC-CCA患者术后复发的多因素分析

生存分析结果显示，微血管癌栓分型为M0 或M1 的中位无复发生存时间为14 个月，微血管癌栓分型为M2型中位无复发生存时间为10个月；解剖性肝切除手术组中位无复发生存时间为11.6 个月，非解剖性肝切除手术组中位无复发生存时间为9.2 个月；术前乙肝病毒载量≤100 IU/mL组中位无复发生存时间为14 个月，术前乙肝病毒载量＞100 IU/mL组中位无复发生存时间为10个月，差异均存在统计学意义（P＜0.05），见图1～3。

图1 cHCC-CCA患者微血管癌栓M0/M1 vs M2的无复发生存曲线

3 讨论

2019 年WHO肿瘤分类系统将混合型肝细胞-胆管细胞癌定义为在同一肿瘤中同时存在明确的肝细胞和胆管细胞分化的原发性肝癌，其不包括碰撞瘤[4]。在cHCC-CCA患者诸多治疗方案中，手术切除仍作为目前首选的治疗方案[5]。但其预后仍较差，根治性切除术后的5 年生存率据报道为6.3%～7.9%，1年复发率为33.3%～75.2%[6-9]。我们的研究资料显示，术后1年、1.5年、2年累积复发率分别为62.5%、85.0%和97.5%，术后肿瘤复发的中位时间为11.4个月。

图2 cHCC-CCA患者手术行解剖性肝切除 vs 非解剖性肝切除的无复发生存曲线

图3 cHCC-CCA患者病毒载量≤100 IU/mL vs＞100 IU/mL无复发生存曲线

目前，相关研究已经证实，肝硬化程度、肿瘤的数量、淋巴结转移、血管受侵、肿瘤分期已经认为是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）患者术后影响无瘤生存率的高危因素[10-14]。我们的研究认为，影响乙肝相关cHCC-CCA患者术后复发的独立危险因素包括微血管癌栓（M0/M1vsM2）、手术方式（解剖性肝切除vs非解剖性肝切除）、术前乙肝病毒载量水平（≤100 IU/mLvs＞100 IU/mL）。

MVI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团。肿瘤诱导的新生血管生成、增殖和抑制凋亡是形成血管侵袭的主要诱因[15]。MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据[16]，已经作为组织病理学常规检查的指标。在我们的研究中M2（高危组）复发风险显著高于M0/M1（低危组），这与目前的研究相一致。

解剖性肝切除与非解剖性肝切除均为常用的肝切除技术，都需要保证有足够的切缘才能获得良好的预后。相较于非解剖性肝切除，解剖性肝切除对于伴有MVI的肝癌病例，虽然总体生存没有区别，但局部复发率更低[17]。从降低局部复发的角度上讲，我们的研究支持乙肝相关cHCC-CCA的患者行解剖性肝切除。

对于HBV感染的肝癌患者，相关研究表明约有8%～50%的患者会发生HBV的再激活[18]。核苷类似物抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率[19]。我们的研究发现术前HBV DNA载量较高的患者更容易出现肿瘤复发，这可能是因为病毒持续的复制会激活肝细胞的致癌通路。因此积极的抗病毒治疗显得尤为重要。需要额外说明的是，在低水平HBV DNA的患者围手术期抗病毒治疗尤为重要。这是因为手术治疗对于低病毒载量的肝癌患者可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无瘤生存率显著低于无HBV激活的患者。因此对于要进行肝切除术的患者，抗病毒治疗应选择起效快、药效强、低耐药的抗病毒药物。

此次研究中，乙肝相关cHCC-CCA术中行淋巴清扫的患者共6例，而术后病理发现淋巴结转移仅1例，考虑到样本量较少，尽管在单因素分析中淋巴结转移与术后复发呈现相关性，但尚难以得出有说服力的结论，且在多因素分析中亦没有显示其相关性。既往有研究证明淋巴结转移可能是 cHCC-CCA患者术后复发的高危因素之一[20]。对于没有肝外转移的非肝硬化患者，一些学者推荐的手术方式是肝切除加肝门淋巴结清扫术[21]。然而，术中行淋巴结清扫术在提高总生存率方面的作用仍然存在较大争议[21-22]。本组病例仅6例术中施行了淋巴结清扫，我们认为其原因之一在于，cHCC-CCA患者术前往往难以明确诊断。如果术前能明确组织病理学诊断为非典型肝细胞恶性肿瘤的患者，更有可能接受肝门淋巴结清扫术。相反，对于怀疑为HCC的患者接受手术，仅在手术标本的病理检查后才被证实为cHCC-CCA的患者，接受淋巴结清扫的可能性则较小。因此，对于术前怀疑为非典型HCC的肝癌患者，通过组织病理学诊断和/或联合PET-CT检查可能有助于更好的术中决策，以最大限度地提高手术对患者的益处。

综上所述，微血管癌栓、手术方式、术前乙肝病毒载量水平可能是评估乙肝相关cHCC-CCA术后预后的独立危险因素之。对于对cHCC-CCA施行手术的患者，我们建议术中尽可能采用解剖性肝切除的手术方式；合并乙肝感染，按照指南无论DNA载量如何都应给予抗病毒治疗；对于存在高复发风险的HCC和ICC患者，临床上已经开始探索术后采取靶免药物辅助治疗以提高患者预后，但仍未完全达成共识[23-24]。虽然目前还未形成针对cHCC-CCA术后辅助治疗的共识，但在目前的临床实践中，已经出现了采用靶向药物作为术后主要辅助治疗预防复发的治疗方案，其远期治疗价值尚需要进一步探索。除此之外，因cHCC-CCA患者占比相对较少也阻碍了相关研究试验的开展。在未来，满足这些需求的研究可能取决于多中心联合的探索性试验。