1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪的便捷合成

曾 鹏，梁翠恩，黄耿锋，李嘉宇，冼润康

（1.肇庆学院 食品与制药工程学院，广东 肇庆 526061；2.宜春学院，江西 宜春 336000）

哌嗪是一种六元含氮杂环，很多含氮杂环类化合物在光电材料、锌空电池材料和药物合成中均起着重要的作用[1-3].哌嗪基团作为一个增效基团，常在药物设计和开发过程中使用[4]，以哌嗪环合成的哌嗪类衍生物在抗癌、抗组胺、抗病毒、抗真菌、抗炎、抗糖尿病、抗精神病、抗老年痴呆症、抗肿瘤、抗血栓等医药领域具有显著的应用[5-7].

1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪为哌嗪类衍生物，是合成ML-210的重要医药中间体.ML-210是一种常用的诱导铁死亡的工具化合物，其作为前体药物，在细胞中转化为亲电试剂共价，选择性地抑制细胞谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），从而诱发细胞铁死亡[8-10]；ML-210可以选择性地杀死诱导表达突变大鼠肉瘤（RAS）细胞，并具有抗癌活性[11].

基于相关的参考文献对1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪的合成路线进行优化，将4,4′-二氯二苯甲酮作为原料，用硼氢化钠进行还原，后经过氯代，最后与哌嗪取代3步制得产物，合成路线如图1所示.路线所用试剂便宜易得，总收率可达59.20%，产物纯度高达97.5%，简化了后处理，提高了收率，有利于工业化生产.

图1 1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪的合成路线

1 试剂与仪器

实验试剂：4,4'-二氯二苯甲酮（西陇科学股份有限公司）、哌嗪（西陇科学股份有限公司）、无水甲醇（国药集团化学试剂有限公司）、硼氢化钠（西陇科学股份有限公司）、乙酸乙酯（国药集团化学试剂有限公司）、二氯甲烷（国药集团化学试剂有限公司）、二氯亚砜（西陇科学股份有限公司）、四丁基碘化铵（西陇科学股份有限公司）、乙腈（国药集团化学试剂有限公司），以上试剂均为分析纯.

实验仪器：DF-101S集热式磁力搅拌器（上海予申仪器有限公司）、旋转蒸发仪（巩义市予华仪器有限责任公司）、循环水式真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）、Waters Alliance 2695高效液相色谱仪（美国Waters公司）、DPX 400MHz全数字化核磁共振谱仪（瑞士Bruker公司，TMS为内标）、LCMS（日本岛津公司，LCMS-2020）.

2 合成过程

2.1 4,4′-二氯二苯甲醇的合成

称取4,4′-二氯二苯甲酮75.0 g加到1 L单口瓶中，用250.0 mL甲醇溶解后降温至0℃进行搅拌，将22.5 g硼氢化钠分5批加入，添加完硼氢化钠后将温度升至室温，反应时间为1 h.使用HPLC进行中控，检测原料反应完全后，量取1 L水，添加至反应液中，随后量取1 L乙酸乙酯，用乙酸乙酯对反应液进行3次萃取，最后将萃取得到的有机相合并，用500 mL饱和氯化钠反洗有机相，洗完用无水硫酸钠干燥有机相，旋干得4,4′-二氯二苯甲醇74.9 g，收率99.11%.

2.2 4,4′-（氯亚甲基）双（氯苯）的合成[12-13]

向1 L单口瓶中加入4,4′-二氯二苯甲醇74.9 g，二氯甲烷200 mL，转移至冷井降温至0℃进行搅拌，称取131.13 g二氯亚砜，用200 mL二氯甲烷进行溶解，使用恒压滴液漏斗缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后将温度升至室温后持续反应1 h.使用HPLC进行检测，得4,4′-二氯二苯甲醇反应完全后，将反应液倒入500 mL水中，量取500 mL乙酸乙酯进行萃取3次，将有机相合并.合并完成后用500 mL饱和氯化钠反洗有机相，加入无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋干得4,4′-（氯亚甲基）双（氯苯）77.24 g，收率96.12%.

2.3 1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪的合成

向2 L单口瓶中加入4,4′-（氯亚甲基）双（氯苯）77.24 g、哌嗪36.18 g、氢氧化钠22.4 g、四丁基碘化铵10.3 g和乙腈800 mL，85℃反应24 h，检测反应完全后，将反应液转移至单口瓶进行旋蒸，旋干后量取800 mL水加入单口瓶中，用800 mL乙酸乙酯进行3次萃取，将有机相合并.合并完用1 mol盐酸溶液调节PH，将有机相PH调至3~4，随后静置分层、分液，量取400 mL乙酸乙酯再萃取一次水相，分出水相，调节PH至8~9，加入800 mL乙酸乙酯萃取水相，萃取3次，合并有机相.有机相用1 L饱和氯化钠洗一次，洗完加入一定量的无水硫酸钠进行干燥，过滤得滤液，转移至单口瓶进行旋蒸，旋干滤液得产物1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪59.7 g，收率65.26%.3步反应总收率为62.17%，纯度97.5%.

3 实验过程讨论

3.1 还原剂用量对还原反应的影响

以甲醇作为溶剂，其他反应条件不变的情况下，考察硼氢化钠的用量对还原反应的影响，结果如表1所示.随着硼氢化钠用量和化合物1的比例增加，化合物2的收率逐步提高，当硼氢化钠的用量为化合物1的2倍时收率达到最大.此时继续加大硼氢化钠的用量，收率没有明显增加，反而下降，因此选择原料物质硼氢化钠与化合物1的量配比为2∶1.

表1 硼氢化钠用量对化合物2收率的影响

在其他条件不变的情况下，考察了温度对取代反应收率的影响，结果见表2，温度对取代反应有明显影响.提高反应体系温度有利于反应的进行，但是当温度达到一定高时，继续升高温度对反应并没有促进作用，过高的温度反而导致反应杂质增多，收率有所下降.因此选择85℃作为取代反应的最佳温度.

表2 反应温度对取代反应的影响

3.2 反应时间对取代反应的影响

考察反应时间对取代反应收率的影响，结果见表3.反应时间对哌嗪取代反应的影响较大，反应时间为24 h时收率最高.

表3 反应时间对取代反应的影响

4 实验结果分析

4.1 4,4′-二氯二苯甲醇结构分析

4,4′-二氯二苯甲醇为白色固体，经过NMR确认为预期产物，如图2.1H NMR（400 MHz,DMSO）δ ppm 7.35-7.38（m，8H），6.09（s，1H），5.72（s，1H）.

图2 4,4′-二氯二苯甲醇1H NMR（400 MHz，DMSO）

4.2 4,4′-（氯亚甲基）双（氯苯）结构分析

4,4′-（氯亚甲基）双（氯苯）为白色固体，经NMR确认为预期产物，如图3.1H NMR（400 MHz,DMSO）δ ppm7.44-7.48（m，8H）,6.58（s，1H）.

图3 4,4′-（氯亚甲基）双（氯苯）1 H NMR（400 MHz，DMSO）

4.3 1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪结构分析

1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪通过NMR、LC-MS进行结构确认为最终产物，如图4.1H NMR（400 MHz,DMSO）δ ppm7.34-7.41（m，8H）,4.33（s，1H），2.70-2.72（t，4H），2.20（s，4H）.质谱图如图5示.

图4 1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪1 H NMR（400 MHz,DMSO）

图5 1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪质谱图

5 结论

本文以4,4′-二氯二苯甲酮为起始原料，经硼氢化钠还原、氯代，哌嗪取代3步反应得到1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪.合成的1-（双（4-氯苯基）甲基）哌嗪通过1H NMR和LC-MS进行结构确认，从谱图中也可看出所得产物的纯度较高，结构准确.该路线简化了后处理，提高了收率，有利于工业化生产.