4q31.1q35.2微重复伴15q26.3微缺失综合征1例

王丽容 周娟 黄海英

染色体微缺失微重复综合征是一类较常见的染色体病，其检测在儿科、出生缺陷的防控和肿瘤领域有极其重要的意义[1～3]。临床主要通过产前诊断来避免因染色体异常导致的严重缺陷的胎儿出生。染色体微阵列分析（Chromosome microarray analysis technology，CMA）是一种全新的分子核型分析技术，在产前诊断中发挥重要作用[4～6]。4q31.1q35.2 微重复伴15q26.3 微缺失，是一种罕见的微重复微缺失综合征。我院收治的1 例该综合征新生儿主要表现为呼吸困难、喂养困难、宫外生长发育迟缓，小颌畸形，四肢短小，双手通贯掌，先天性心脏畸形，于出生2月时死亡，现具体报道如下。

1 临床资料

患儿，女，出生20+小时，因“胎龄35+2周出生后气促、哭声小20+小时”于2021年4月19日由当地医院转入我院，在当地医院呕吐淡红色胃内容物1 次。患儿系第4 胎第4 产。第1 胎为女性，足月娩出，出生体重1 800g，出生时合并四肢畸形，1+月后因呼吸困难住院治疗，发现严重先天性心脏病，病重救治无效后死亡；第2 胎为男性，体健；第3 胎为女性，产检时四维彩超提示先天性心脏病，生后患有腭裂，先天性心脏病（具体不详），1 岁左右复查心脏彩超正常，腭裂经手术治疗后好转；本例患儿胎龄35+2周，经阴道娩出，羊水清亮，Apgar 评分：1分钟9 分，5 分钟9 分，BW 1 900g，母孕期无特殊病史，否认孕早期感染病史及孕期毒物和放射线接触史，产检时行四维彩超发现胎儿心脏畸形，行胎儿CMA 未见异常。患儿父亲第15 号染色体异常（具体不明），体健，患儿姑姑体健。入院查体：T 36.0℃，P 141 次/ 分，R 55 次/ 分，BP 62/30mmHg，头 围28.5cm，体重1 900g，身长41cm，神清，反应可，弹足底3 下哭声较小，声音嘶哑，鼻梁低平，小下颌，无唇腭裂、舌后坠。颈短，双肺呼吸音稍粗，未闻及罗音，四肢短小，双手通贯掌，心、腹体查未见明显异常，四肢肌张力正常，原始反射存在。2021年4月19日当地医院血气分析示pH 7.19，PaO258mmHg，PaCO252.5mmHg，16.3mmol/L，BE -7.6mmol/L，凝血常规正常。入院后查血气分析示pH 7.34，PaO291mmHg，PaCO225mmHg，16.9mmol/L，BE -10.2mmol/L，Lac 8.2mmol/L，血常规、血生化、心肌酶正常，C 反应蛋白8.2mg/L。入院后予禁食、留置胃管、生理盐水扩容、多巴胺改善微循环、青霉素防治感染、静脉营养等治疗，复查血气分析正常。入院第2 天无胃出血，予早产儿配方奶5ml q3h 喂养，吸吮能力较差，吞咽功能不协调，部分奶需鼻饲，吮奶时有经皮血氧饱和度下降至83%左右，休息后缓解，偶有呕吐淡绿色胃内容物。4月22日颅内彩超未见明显异常，心脏彩超示卵圆孔未闭、动脉导管未闭，胃、十二指肠彩超未见明显异常声像。4月23日出现气促，轻度吸凹征，予高流量氧疗，行胸片示双肺纹理增多增粗，双下肺野可见小斑点状模糊影，心膈未见异常。5月3日在高流量氧疗下，气促、吸凹加重，予无创呼吸机辅助呼吸，复查胸片示心肺未见明显异常。甲状腺功能、新生儿疾病筛查（52 项）结果正常。怀疑心脏原因导致呼吸困难可能，5月8日复查心脏彩超示先天性心脏病：房间隔缺损，右心大，三尖瓣轻度反流。经无创呼吸机及高流量吸氧治疗后，呼吸困难好转，呼吸仍轻微增快。5月12日外周血染色体检查示46，XX，add（15） （q26.2），进一步行CMA。5月13日复查心脏彩超示先天性心脏病：房间隔缺损、室间隔缺损；冠状静脉窦增宽、右心大：部分型肺静脉异位引流？三尖瓣轻度反流。胸部CT 示双肺散在炎症。建议转上级医院进一步确诊，必要时手术治疗，但家长拒绝。患儿经精心喂养后，吸吮能力和吞咽功能逐渐好转，予早产儿配方奶45ml q3h 喂养，可分次自吮完成，吮奶时偶有氧饱和度下降，休息后可自行恢复，住院32 天后家长要求出院，出院时体重2 210g，位于P3 以下，存在宫外发育迟缓，新生儿行为测定35 分。6月4日CMA 检测报告示chr4q31.1q35.2 处存在约50.9Mb 重复（见图1），为临床致病性拷贝数变异。在chr15q26.3 处存在约3.3Mb 缺失（见图2），为临床致病性拷贝数变异。出院后随访，家属诉患儿于出生2月时死亡。

图1 chr4q31.1q35.2 重复片段细节图

图2 chr15q26.3 缺失片段细节图

2 讨论

染色体微缺失微重复综合征是一类较常见的染色体病，目前，应用于微缺失微重复综合征的检测技术主要包括荧光原位杂交、染色体微阵列芯片、实时荧光PCR、多重连接依赖探针扩增和高通量测序等[1，2]。CMA 是一种全新的分子核型分析技术，能够检出100kb 以下的拷贝数变异，除了能检出非整倍体异常，还能检测染色体核型分析无法发现的低水平拷贝数变异、杂合性缺失等拷贝数正常的染色体异常，进一步检测出染色体微缺失或者微重复所涉及的基因、发生位置及片段大小[4]。CMA检测能显著提高染色体拷贝数异常的检出率，随着技术的不断提高和数据的不断积累，CMA 检测技术将在产前诊断中发挥重要作用，也为产前临床咨询中正确评估胎儿的预后，为孕妇是否继续妊娠提供更客观的理论依据[5～10]。目前CMA 技术广泛应用于诊断染色体的重复与丢失中，但有关4q31.1q35.2 微重复伴15q26.3 微缺失病例目前尚无报道。研究表明15q26 染色体末端缺失与产前和产后生长受损、发育迟缓、畸形特征和骨骼异常有关，除此之外，还可能存在主动脉根部扩张、新生儿淋巴水肿和皮肤发育不全的潜在危险[11]。

本研究中，患儿出生后临床表现为特殊面容（小下颌）、四肢短小、双手通贯掌、呼吸困难、喂养困难、宫外生长发育迟缓及先天性心脏畸形。CMA 检测报告示chr4q31.1q35.2 处存在约50.9Mb 重复，该重复可能引起患儿生长发育迟缓、智力低下、小头畸形、特殊面容等临床症状。在chr15q26.3 处存在约3.3Mb 缺失，该缺失可能引起生长发育迟缓、身材矮小、小头畸形、先天性心脏异常、智力低下、面容畸形（小颌畸形，三角脸）、四肢畸形（肘外翻，短指）等临床症状，与本例患儿临床表现相符，根据随访结果，患儿于出生2月时死亡，提示4q31.1q35.2微重复伴15q26.3 微缺失预后可能较差，若该夫妇再生育，建议遗传咨询，夫妻双方进行传统核型分析检测（高分辨）或FISH 检测以明确患者致病片段的成因是新生突变还是遗传于平衡异位的父母，以对再次生育做遗传风险评估，利用CMA 检测手段进行产前诊断以避免因染色体异常导致严重缺陷的胎儿出生，避免给家庭带来沉重的经济及心理负担，这也是出生缺陷防控策略的二级预防措施[5]。

综上，我们分析了14q31.1q35.2 微重复伴15q26.3微缺失的临床表型，发现CMA 检测提高了染色体异常的产前诊断率，为产科医生的产前咨询提供依据。