曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合多西他赛化疗方案对HER-2阳性乳腺癌术后患者UBE2C及TFF1的影响

黄秋艳 叶文飞 林庆中 黄丽英

乳腺癌为女性常见恶性肿瘤之一，近年来发病率不断上升，且趋于年轻化，通过早期筛查、综合治疗等措施的实施，患者生存期不断延长[1]。手术是乳腺癌患者常用治疗方法，可有效切除肿瘤病灶，但为进一步巩固疗效，临床上多予乳腺癌患者术后化疗。通过合理应用化疗方案，可有效防止复发，并使患者生存期延长。曲妥珠单抗为针对表皮生长因子受体2（HER-2）的一种分子靶向治疗药物，可通过下调HER-2 表达、加快HER-2 受体蛋白降解吸收达到抑制肿瘤血管生成的作用，近年来已被应用于包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤治疗中[2]。随着科技的进步，新一代抗HER-2 靶向治疗药物——帕妥珠单抗于2012年6月在美国上市，其在晚期乳腺癌的治疗中效果非常显著。于2018年12月在我国上市，并于2019年3月开始用于临床，但因销售价格较高，且为非医保药物，临床使用率低，直到2020年1月大幅度降价并正式纳入国家医保药品项目中，才使其在我国广泛使用，也真正推动了我国HER-2 阳性乳腺癌规范化治疗的进程。Gianni等[3]研究表明，在新辅助治疗中，与化疗加单药曲妥珠单抗相比，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗的双重抗HER2 治疗显示总体病理完全缓解（tpCR）率上升近1 倍。基于此，本研究选取我院76 例HER-2 阳性乳腺癌术后患者，旨在从血清UBE2C及TFF1 表达方面探究治疗效果提高的可能因素及双重靶向药物联合使用的安全性。

针对HER-2 阳性乳腺癌患者，目前阿霉素+环磷酰胺（AC）或表柔比星+环磷酰胺（EC）续贯多西紫杉类药物化疗为主要推荐方案之一，以多西紫杉类药物化疗期间联合曲妥珠单抗或者同时联合使用帕妥珠单抗进行靶向药物的治疗。多西他赛属于多西紫衫类药物，为乳腺恶性肿瘤常用化疗方案的一种，可导致微管蛋白及其二聚体动态平衡丧失，使癌细胞的分裂在G2/M 期停滞并死亡，从而杀灭肿瘤细胞[4，5]。本院近年来将曲妥珠单抗（H）结合多西他赛（T）、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（P）结合多西他赛（T）这两种辅助化疗方案应用于HER-2阳性乳腺癌术后患者中，并以2020年10月～2021年10月收治的76 例患者为研究对象探讨治疗效果不同的可能因素。

1 材料与方法

1.1 一般资料 于2020年10月～2021年10月 在我院接受治疗的HER-2 阳性乳腺癌术后患者中选取76 例，所有患者已采用EC 方案化疗4 周期，拟续贯多西他赛（T）方案化疗4 周期，化疗期间联合曲妥珠单抗（H）或者同时联合帕妥珠单抗（P）。采用EC 方案治疗4 周期，q3w 续贯TH 的38 例患者为对照组，以EC 方案治疗4 周期，q3w 续贯THP的38 例患者为观察组。纳入标准：①未经治疗，直接接受乳腺癌改良根治术患者；②经病理检查确诊为乳腺浸润性癌患者；③经IHC 或FISH 确定为HER-2 阳性的患者；④术后需行辅助化疗的患者；⑤同意治疗方案并签署知情同意书的患者。排除标准：①特殊类型乳腺癌患者；②经IHC 或FISH 确定为HER-2 低表达或者阴性的患者；③疑似或确诊出现远处转移患者；④严重心功能障碍且因身体其他原因不能耐受上述方案化疗的患者；⑤生存时间预计＜6 个月的患者。本院医学伦理会审批通过此次研究。两组患者性别、年龄、病变部位及TNM分期比较差异无统计学意义（P＞0.05），均衡可比，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 对照组采用TH 方案：多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，H20020543）第1 天90mg/m2，静滴，每3 周1 次，共4 周期。曲妥珠单抗（F.Hoffmann-la Roche Ltd.，BS20020036）首剂8mg/kg，静滴，以后每次予以6mg/kg，静滴，每3 周1 次，共4 周期。

观察组采用THP 方案：在对照组基础上加用帕妥珠单抗[Roche Pharma（Schweiz）AG，S 2018002]，首剂840mg，静滴，以后每次予以420mg，静滴，每3周1 次，共4 周期。

1.3 观察指标 ①血清UBE2C 及TFF1 的表达：入院日和疗程完成日采集两组患者静脉血液标本，通过酶联免疫吸附试验检测UBE2C、TFF1 水平，试剂盒均购自上海超研生物科技有限公司。②生活质量：入院日和疗程完成日通过癌症患者生命质量量表（FACT-G）评价了解两组患者生活质量，量表包括生理状况（7 个条目，0～28 分）、社会/家庭状况（7个条目，0～28 分）、情感状况（6 个条目，0～24 分）、功能状况（7 个条目，0～28 分），得分越高表示生活质量越高[6]。③不良反应：统计两组Ⅲ度以上胃肠道反应、口腔溃疡、贫血、中性粒细胞水平降低、心脏毒性等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 以SPSS 20.0 进行数据处理，以n（%）表示计数资料，行χ2检验，以±s表示计量资料，行t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组UBE2C、TFF1 水平比较 入院日两组UBE2C、TFF1 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；疗程完成日两组UBE2C、TFF1 水平均降低，且观察组更低，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2 两组生活质量比较 入院日两组FACT-G 评分对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；疗程完成日，两组FACT-G 评分均升高，且观察组更高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 两组不良反应比较 观察组不良反应发生率为28.95%，与对照组的26.32%比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表2 两组UBE2C、TFF1 水平比较（±s，mg/ml）

表2 两组UBE2C、TFF1 水平比较（±s，mg/ml）

组别 UBE2C TFF1入院日 疗程完成日 t P 入院日 疗程完成日 t P对照组（n=38） 0.87±0.12 0.63±0.13 8.362 0.000 2.82±0.31 2.38±0.26 6.704 0.000观察组（n=38） 0.90±0.11 0.51±0.12 14.768 0.000 2.80±0.34 2.01±0.24 11.702 0.000 t 1.126 4.181 0.268 6.446 P 0.260 0.000 0.789 0.000

表3 两组生活质量对比（±s，分）

表3 两组生活质量对比（±s，分）

注：与本组入院日比较，aP＜0.05

组别 生理状况 社会/家庭状况 情感状况 功能状况入院日 疗程完成日 入院日 疗程完成日 入院日 疗程完成日 入院日 疗程完成日对照组（n=38） 16.68±3.24 20.78±2.35a 15.52±3.43 19.86±3.58a 13.62±2.62 16.52±2.92a 14.56±2.22 16.98±2.28a观察组（n=38） 16.70±3.22 24.42±2.15a 15.54±3.45 22.48±3.62a 13.60±2.64 18.34±2.45a 14.54±2.24 21.55±2.23a t 0.027 7.045 0.025 3.172 0.033 2.943 0.039 6.900 P 0.997 0.000 0.980 0.002 0.974 0.004 0.969 0.000

表4 两组不良反应发生情况对比[n（%）]

3 讨论

乳腺癌恶性程度在女性恶性肿瘤中居于第二位，近年来临床上对此病的研究不断深入，治疗方法不断优化，逐渐向局部治疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗相结合的方向发展[7]。手术是乳腺癌当前最为有效的一种治疗方法，通过肿瘤病灶及肿瘤细胞侵犯的组织切除、淋巴清扫等处理，可使患者生存期延长。接受乳腺癌手术治疗后，临床上多会予以术后化疗，可有效杀灭血液中的癌细胞，并进一步巩固、增强临床疗效，使患者生存期进一步延长。

关于乳腺癌的临床研究显示，表皮生长因子受体可对细胞增殖、黏附、成熟等产生促进作用，HER-2 为其中常见的一员，可触发下游胞内增殖通路，通过促进其凋亡、生长停滞可达到抑制癌细胞的效果[8]。因此，近年来临床上将HER-2 作为恶性肿瘤靶向治疗的目标，曲妥珠单抗为针对HER-2基因的一种分子靶向药物，可通过下调HER-2 表达发挥抑制肿瘤血管生成的作用[9]。许多研究表明，在HER-2 阳性乳腺癌患者新辅助化疗中加用曲妥珠单抗可以提高tpCR 率。尽管数据结果较好，但也有患者出现耐药。随着帕妥珠单抗的问世及应用，也出现了新的临床实验研究结果。从Gianmi等[3]的随访研究中可知试验组（THP）的tpCR 率比对照组（TH）提高近1 倍（39.3% vs 21.5%）。同时，通过亚组分析发现使用曲、帕双靶均能获益，且发现心脏安全性良好。Shao 等[10]研究发现，多西紫杉醇联合曲妥珠单抗tpCR 率可达21.8%，而双靶治疗联合多西紫杉醇治疗组的tpCR 率达到了39.3%，提高了近1 倍，差异有统计学意义（P=0.0014）。

本研究观察了两种辅助化疗方案TH 和THP 对HER-2 阳性乳腺癌术后患者血清UBE2C 和TFF1表达的影响。结果显示，观察组治疗后UBE2C、TFF1 水平比对照组低（P＜0.05），提示HER-2 阳性乳腺癌术后患者采用THP 方案辅助化疗可有效降低UBE2C、TFF1 表达水平。UBE2C 在肿瘤抑制基因、癌基因编码蛋白降解相关泛素蛋白酶途径中发挥着重要作用，而泛素蛋白酶途径紊乱可致使人体内癌基因大量累积，诱发癌症[11]。TFF1 又被称为乳腺癌相关肽，属于胃肠道激素的一种，近年来多项临床研究指出其为癌基因的一种，在乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤发生、转移过程中均有参与[12]。有研究通过体外实验发现在TFF1 过表达后乳腺癌细胞的增殖增多[13]。这预示着TFF1 可以是乳腺癌的预后指标。金俊超等[11]研究发现，乳腺癌患者血清UBE2C、TFF1 水平显著升高，且与肿瘤大小、淋巴结转移、临床分期及患者预后有关，所以血清UBE2C、TFF1 水平可作为乳腺癌患者的预后指标。曲妥珠单抗以HER-2 为靶点，可阻断HER-2介导的信号通路，促进其受体蛋白大量降解，降低细胞膜中的HER-2 蛋白浓度，对癌细胞的生长和增殖信号通路进行抑制，从而达到良好的抗肿瘤效果[14]。然而人表皮生长因子受体家族包括HER-1、HER-2、HER-3、HER-4 四个成员，均是酪氨酸激酶活性的跨膜受体，这四个受体可以两两结合，如形成HER-2-HER-2、HER-2-HER-3 等二聚体，其中HER-2-HER-3 二聚体复合物是最重要的信号对，可促进肿瘤细胞的增殖。乳腺癌细胞HER-2胞外结构的亚结构域Ⅳ是曲妥珠单抗的结合位点，但即使这个位点被曲妥珠单抗结合了，也不是所有的生长刺激信号都会被抑制，因为HER-2-HER-3二聚体仍会存在。而帕妥珠单抗是结合HER-2胞外结构的亚结构域Ⅱ，竞争性抑制HER-3 与HER-2 亚结构域Ⅱ结合，抑制HER-2 与HER-3 异二聚化，从而进一步阻断信号转导通路，抑制肿瘤细胞的增殖。从上述分析中得知，通过曲、帕双靶的互补机制，比单靶更有效[15]。多西他赛属于植物类抗肿瘤药物，可对微管、微管蛋白系统产生作用，使微管处于稳定状态，对肿瘤细胞有丝分裂进行抑制，进而抑制肿瘤细胞的增殖[16]。通过THP 方案辅助化疗对HER-2 阳性乳腺癌术后患者展开治疗，可以发挥协同作用杀灭血液中的癌细胞，降低相关血清肿瘤标志物水平并促进肿瘤病灶的缩小。通过本研究可知帕妥珠单抗可能是通过有效降低UBE2C、TFF1 水平，从而提升总有效率。

抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞的同时，对正常细胞也存在一定毒性，且毒副作用较多，严重不良反应的发生不仅可影响治疗计划的顺利实施，而且会增加患者痛苦，导致其生活质量降低[17]。因此，对恶性肿瘤患者实施治疗时，应选择疗效相当、毒副作用较小的化疗方案，以提升患者临床受益程度。本研究中观察组治疗后FACT-G 评分较对照组高（P＜0.05），且统计两组Ⅲ度以上胃肠道反应、口腔溃疡、贫血、中性粒细胞水平降低、心脏毒性等不良反应发生情况，发现两组差异无统计学意义（P＞0.05），提示THP 方案辅助化疗可进一步改善患者生存质量，且不会导致不良反应增多。HER-2 阳性乳腺癌术后患者接受THP 方案辅助化疗时，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗可有效抑制肿瘤增长，多西他赛可有效对肿瘤细胞进行杀灭，两种治疗共同发挥优势，可使患者癌细胞有效减少，有效控制病情，并进一步减轻乳腺癌相关症状、不良反应症状及对患者日常生活产生的不良影响，从而达到改善患者预后的效果。

综上所述，THP 方案辅助化疗应用于HER-2阳性乳腺癌术后患者中可有效降低UBE2C、TFF1水平，有助于进一步改善其生活质量，且患者耐受性较为理想，帕妥珠单抗可能通过有效降低血清UBE2C、TFF1 的表达进而影响治疗效果。此次研究存在样本量少、未纳入更多客观性观察指标等不足，后续需展开进一步的大规模研究，以更为客观地探讨THP 方案辅助化疗应用于HER-2 阳性乳腺癌术后患者的临床价值。