非急性颅外段颈内动脉闭塞再通可行性及开通失败的预测因素研究

夏宗梅，李斌，芦婷，张金平,3

非急性颅外段颈内动脉闭塞定义为闭塞时间超过24 h 的自颈内动脉起始段开始的闭塞[1]。大血管闭塞引起的缺血性卒中占38.7%，且引起61.6%的卒中后依赖和死亡[2]。颅外颈动脉狭窄/闭塞引起的脑缺血事件（缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）约占11.5%[3]。对于症状性非急性颈内动脉闭塞（internal carotid artery occulsion，ICAO）患者，即使给予积极的药物治疗（包括抗血小板聚集、他汀类降脂、降压、降糖治疗等），再发脑卒中的风险高达15%[4]，且临床发作性意识障碍大多与颈动脉闭塞或狭窄有关[5]。因此，对于非急性ICAO 患者，开通闭塞的颈内动脉，可改善脑灌注，改善患者的认知功能，并降低缺血性脑卒中患者的复发风险[6,7]。随着介入材料、技术的发展和进步，血管内介入治疗成为颈内动脉闭塞再通的有效治疗方法。本研究通过回顾性分析我科非急性ICAO再通的83例患者，探讨影响ICAO介入再通的可能因素，并将各种危险因素纳入Logistic多因素回归分析，建立一个可预测再通失败的模型，以期为以后的临床诊疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择自2015年1月到2021年9月在山东第一医科大学第一附属医院神经内科经全脑血管造影确诊的动脉粥样硬化性非急性颅外段颈内动脉闭塞并接受血管内介入闭塞再通治疗的患者83例。纳入标准：均为症状性颈内动脉系统缺血发作（包括：短暂性脑缺血发作、急性脑梗死、头晕、黑朦等与闭塞的颈内动脉相关症状），经内科保守治疗缺血症状仍未缓解；所有患者均经简单脑血管检查（如颈动脉B 超、经颅多普勒、MRA、CTA 等）初步筛查，并最终经过全脑血管造影（DSA）检查确诊为动脉粥样硬化性颅外段颈内动脉闭塞；闭塞时间超过24 h（即自发病到手术的时间超过24 h）；同意接受血管内介入治疗，并签署知情同意书。排除标准：非动脉粥样硬化性ICAO（包括动脉炎、动脉夹层、烟雾病等）；有严重心、肝、肾、肺疾病；消化道疾病且伴消化道出血；3月内有颅内出血；对麻醉药或碘剂过敏。

1.2 方法

1.2.1 血管内介入再通治疗 患者平卧位，双侧腹股沟区常规消毒，铺巾，2%利多卡因局部麻醉，Seldinger技术穿刺股动脉，置8F 鞘，8F 指引导管在多功能导管及泥鳅导丝指引下到达颈总动脉远端，造影示颈内动脉闭塞，同侧颈外动脉-眼动脉-颈内动脉代偿建立。首先给予肝素30 mg 静脉推注，微导管配合微导丝经过指引导管小心通过颈内动脉闭塞段，撤出微导丝，微导管造影确认在血管真腔内，交换技术留置3.0 m 0.014 in.synchro2导丝，先用小球囊沿微导丝通过指引导管到达闭塞部位扩张，造影观察血管再通情况，沿导丝置入Spider 保护伞，保护伞放置海绵窦段。然后用大球囊扩张，撤出球囊，造影观察开通效果。将支架沿导丝通过指引导管到达狭窄部位，准确定位后释放支架。

1.2.2 围手术期处理 术前患者均常规服用阿司匹林100 mg/d 联合氯吡格雷75 mg/d 至少3～5 d。术后返回病房持续心电监护至少24 h，同时密切观察患者神经系统症状、体征变化。严格控制血压预防高灌注综合征或颈动脉窦反射。术后患者若无服用抗血小板药物禁忌（如皮肤黏膜出血、淤斑，牙龈出血，鼻出血，胃肠道出血，颅内出血等），服用阿司匹林100 mg联合氯吡格雷75 mg 双抗6 月，6 月后复查脑血管造影，根据造影结果调整抗血小板药物及剂量。若无服用他汀类药物禁忌（如肝肾功能异常等），服用阿托伐他汀10～20 mg/d或瑞舒伐他汀5～10 mg/d长期降脂治疗。

1.2.3 血管再通失败原因分析 纳入指标包括年龄、性别、各种脑血管病的危险因素（包括高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病，高脂血症，高同型半胱氨酸血症，吸烟、饮酒史等），术前美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，术前改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）评分，发病到开通的时间，围手术期并发症（如高灌注综合征，颅内出血，支架内血栓，夹层，血栓逃逸等），闭塞残端的角度（锐角、钝角，若无残端则按钝角计算），闭塞远端的经颈外动脉-眼动脉代偿颈内动脉返流位置。根据颈内动脉分段七分法，将术中DSA 的闭塞远端返流位置分为返流至海绵窦段（C4段）及未返流至海绵窦段。

1.3 统计学处理

根据患者手术结果将患者分为开通组及未开通组。采用SPSS26.0 进行统计分析。分类变量采用χ2检验，连续变量采用t检验。采用Logistic多元回归方法分析是否开通与危险因素的关系，并根据危险因素所占权重，构建Nomogram图预测风险模型。

1.3.1 纳入变量 结局变量是否开通。自变量：性别、年龄、高血压、冠心病、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨酸、吸烟、饮酒、发病到开通时间、闭塞部位、术前NIHSS评分、术前mRS评分、颈内闭塞残端角度、眼动脉返流。

1.3.2 数据处理结局变量 开通者赋值为0，未能开通者赋值为1。指标发病到开通时间赋值为分类变量，具体如下：1～9 d 赋值为 1，10～19 d 赋值为 2，20～29 d赋值为3，30～364 d 赋值为4，365 d 及以上赋值为5。其他指标：性别男性、闭塞部位RC1赋值为1，女性、闭塞部位LC1赋值为0；高血压、冠心病、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨酸、吸烟、饮酒等指标阳性者赋值为1，阴性赋值为0；年龄、术前NIHSS 评分、术前mRS 评分、颈内闭塞残端角度（钝角、锐角）、眼动脉返流采用原始数值纳入模型。

2 结果

2.1 2组人口统计学资料及病变特征

共纳入非急性颅外段ICAO 患者83 例，其中男73例（88.0%），女10 例（12.0%）。合并有高血压病47 例（56.6%），冠心病21例（25.3%），高脂血症5例（6.0%），糖尿病21 例（25.3%），高同型半胱氨酸血症7 例（8.4%），吸烟史53 例（63.9%），饮酒史47 例（56.6%）。根据手术结果分为开通组和未开通组，其中未开通组35例，男31例（88.6%）；开通组48例，男42例（87.5%），手术总体成功率为57.8%，见表1。结果显示，未开通组高血压病的比例高（P=0.020），发病到开通的时间较开通组长（P=0.005），闭塞远端返流位置位于海绵窦段以上的比例高（P=0.000），其余各项指标组间差异无统计学意义。

2.2 危险因素统计分析及绘制预测模型列线图

将上述变量纳入多因素Logistic回归模型，采用逐步回归方式进行分析，结果显示，颈内动脉闭塞开通失败的影响因素包括：年龄（OR1.159，95%CI1.041～1.328）、高血压（OR6.213，95%CI1.204～46.540）、冠心病（OR0.025，95%CI0.001～0.254）、糖尿病（OR0.157，95%CI 0.014～1.108）、颈内动脉闭塞残端角度（钝角/锐角）（OR0.082，95%CI0.008～0.550）、眼动脉返流至海绵窦段（OR0.002，95%CI0～0.021），其中冠心病、糖尿病、颈内动脉闭塞残端为锐角、眼动脉返流至海绵窦段是颈内动脉闭塞开通失败的保护性因素，即能够促进成功开通，见表2。将Logistic多因素回归分析得出的危险因素及危险因素的系数进行是否开通风险的预测，以总体赤池信息准则（Akaike information criterion，AIC）最小为标准，以较少的变量获得较高的拟合优度。虽表2 中“男性”P＞0.05，但纳入回归模型之后可使AIC 降低，故纳入“男性”作为预测因子。并将结果通过R 语言rms 包绘制列线图，列线图指标包括性别、年龄、冠心病、高血压、糖尿病、眼动脉反流至海绵窦段、颈内闭塞残端角度，见图1。以灵敏度（sensitivity）为纵坐标，以特异度（specificity）为横坐标，绘制ROC 曲线，曲线下面积（Area Under Curve，AUC）为0.947（95%CI0.898～0.996），见图2。

图1 根据各种危险因素估计非急性颅外段颈内动脉闭塞再通失败的列线图

图2 预测模型ROC曲线

表2 颈内动脉闭塞开通失败的影响因素

3 讨论

脑卒中目前是全球的第二大致死性疾病，也是造成残疾的主要原因。与西方国家相比，我国脑卒中危害更甚。最新的全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study，GBD）结果显示，我国卒中发病风险为全球首位，也是我国疾病所致寿命损失年的第一位病因，同时，近年来缺血性脑卒中发病率持续上升，给家庭和社会带来了沉重的经济和心理负担[8]。Yaghi 等[9]对 POINT（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke）试验进行了一项事后分析，纳入POINT 试验中符合标准的3 941 例患者，发现与颈动脉狭窄＜50%的患者相比，颈动脉狭窄≥50%的患者缺血性卒中的危险性增加。并且，在轻度缺血性卒中或高危TIA 患者中，中重度（≥50%）颈动脉狭窄显著增加了缺血性卒中的复发风险。

针对缺血性脑卒中如此高的发病率、复发率，目前除了积极药物治疗外，还有手术方式治疗，包括颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）、颅外-颅内动脉搭桥术、血管内介入治疗。研究表明[10]，CEA可切除颈内动脉起始段动脉硬化斑块，仅适用于闭塞节段较短的颈内动脉下端闭塞，对于累及破裂孔段以上的长节段闭塞效果欠佳。另外，颅外-颅内搭桥手术自1960年始应用于治疗颈内动脉闭塞，起初，一系列非随机化研究证实对于不能颅外CEA 手术的症状性患者有效，因而大受欢迎。直至1985 年，《新英格兰杂志》发表多中心、前瞻性、随机化研究，经过5年随访，与药物组比较，搭桥患者在致死性和非致死性卒中两方面均无差别[11]。随着血管内介入技术及相关器材的不断发展，2007年始有研究证实，对于某些颈内动脉闭塞患者，血管内支架再通治疗有效，且并发症低[12]。此后，不断有研究[13-15]提出，血管内支架开通对颈动脉狭窄/闭塞患者均有效且可改善脑灌注，改善认知功能，降低再发卒中和死亡的风险。但是，ICAO的血管内介入再通在技术上具有挑战性，因为闭塞的长度通常较长，开通闭塞血管的过程有很大的个体差异。系统的术前评估对于提高手术的成功率具有重要意义，本研究旨在构建可预测颈内动脉闭塞开通失败的预测模型，以期为临床工作提供帮助。

既往研究显示，发病到开通的时间、闭塞节段、闭塞残端的形态、有无返流等均是影响闭塞血管开通的因素[16-18]。研究显示，闭塞时间越长，开通的概率越低[7]。当闭塞时间为30 d及＞3月时，开通的概率分别从80%降至50%。在本研究中，开通成功组发病到开通的时间较未开通组闭塞时间短（P=0.005），这可能是因为闭塞时间长导致血栓延长，血管纤维化严重，血管壁塌陷，使术中导丝难以通过闭塞血管到达远端血管真腔[19]。

Chen等[20]对138例慢性颈内动脉闭塞患者的病变特征进行分析后，建立了一个可预测慢性颈内动脉闭塞成功再通的评分系统，该系统包括既往有神经功能事件、闭塞残端为锥形、闭塞远端返流位置位于海绵窦段以下是成功开通的重要预测因素。此外，该研究还表明，颈内动脉闭塞远端返流位置位于岩骨段及以下，海绵窦段、床突段、眼动脉段、交通段及以上的血管再通成功率分别为93%、80%、73%、33%和29%，由此可见，闭塞远端返流位置位于眼动脉段或交通段，开通的成功率显著降低。在本研究中，闭塞的颈内动脉开通成功率为57.8%，开通成功率较低可能与纳入的83 例患者均为延伸到颅内的长节段闭塞有关，且与先前的介入技术及材料落后有关。

闭塞的颈内动脉残端为锥形，可有利于导丝进入，寻找血管真腔[20]。与闭塞残端为锥形相似，本研究结果显示，闭塞残端角度越小，越有利于血管开通，这可能是因为角度越小，导引导管的支撑越强，导丝在前行过程中的前向力越大[19]。在本研究中，闭塞残端的角度在单因素分析中差异无统计学意义，在平衡掉年龄、性别等因素的影响后，多因素Logistic回归显示闭塞残端角度为钝角、未返流至海绵窦段是血管开通失败的预测因素，与既往研究一致。

本研究根据已有数据资料，将Logistic多因素回归分析得出的危险因素纳入预测模型并绘制列线图，这在相应的国内外文献资料中相对少见，且根据已有危险因素绘制ROC 曲线后AUC 值为0.947，证明该模型的质量较高，可信度较高。基于本研究的数据构建的一个可预测非急性ICAO 开通失败概率的Nomogram图预测风险模型，可信度高，简单易行，在临床实践中这对于手术的初学者来说特别重要，可以规避成功率较低的病例，并指导术前同患者沟通交流。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性分析，患者未进行随机化分组，不可避免会有统计学偏倚。其次，本研究持续时间较长，时间跨度大，可能存在一些不可避免的随访及术者手术水平、介入材料发展等带来的统计学偏倚。第三，本研究纳入的样本数量偏少，但是本研究Logistic回归中采用逐步回归的方式进行依次纳入自变量，最终纳入有效变量为7个，虽样本量依然较少，结果存在一定的不稳定性，但模型的拟合优度显示该模型建模时较成功的。后续本研究会继续增大样本量进行后续研究，以进一步证明结果可靠性。综上所述，本研究验证了非急性颅外段颈内动脉闭塞血管内介入再通在技术上的可行性，并根据危险因素所占权重，构建Nomogram图预测风险模型，其中男性、年龄越高、无冠心病、无糖尿病、颈内闭塞残端角度是钝角、眼动脉无返流是开通失败的预测因子，但本预测模型仍需大样本随机对照试验验证其有效性和可靠性。