考虑病毒DNA核衣壳和细胞细胞感染的HBV感染模型的阈值动力学研究①

刘利利， 王洪刚， 李雅芝

1.山西大学 复杂系统研究所，太原 030006； 2.山西大学 数学科学学院，太原 030006；3.黔南民族师范学院 数学与统计学院，贵州 都匀 558000

据WHO统计，全球约有20亿人口感染乙型肝炎病毒(HBV)，而我国是HBV感染的高风险区[1-2]．HBV感染及其相关治疗费用给国家合作医疗和医保资金带来巨大的支付压力，给国家、社会和家庭带来沉重的经济负担[3]．为深入理解细胞水平病毒感染过程的感染机制及动力学行为，传染病模型得到发展并成为研究传染病传播及防控过程的一个有力工具．

基于HBV病毒感染的机制，文献[4]首次提出HBV病毒感染模型，结果显示该模型能够很好地拟合慢性HBV携带者使用不同剂量的药物(Lamivudine)后体内病毒水平的临床实验数据．健康肝细胞被细胞外部游离态的HBV病毒颗粒感染后成为感染细胞，这种感染方式称为“细胞-病毒”感染．众所周知，HBV病毒颗粒主要由内部核酸和蛋白质外壳构成，核酸在病毒内部称为核心，蛋白质外壳包裹在核酸周围，形成了衣壳．核心和衣壳合称核衣壳．核衣壳中包含了HBV的遗传分子，直接影响着病毒颗粒的浓度水平．文献[5]将病毒DNA核衣壳视为单独仓室，建立并研究了具有病毒DNA核衣壳的HBV感染模型的稳定性问题．研究表明，在HBV感染者体内，感染细胞接触健康细胞时会释放大量的病毒，引起健康细胞的感染，这种感染方式称为“细胞-细胞”感染[6]．文献[7-8]考虑了“细胞-细胞”感染的HIV病毒动力学模型，并对其动力学行为进行了研究．但鲜有文献考虑“细胞-细胞”感染对HBV感染模型的影响．文献[9]指出肝细胞增殖有助于肝细胞恢复，进而文献[10]提出健康肝细胞以Logistics生长规律产生．因此，有必要提出一个具有普遍性的增长率函数刻画健康肝细胞的产生和清除．

结合以上讨论，本文将基于健康肝细胞的一般增长率，并考虑细胞-细胞感染方式，建立具有病毒DNA核衣壳和细胞-细胞感染的HBV感染模型进行研究．

1 模型建立

考虑到健康肝细胞的一般增长率和细胞-细胞感染方式，建立如下具有病毒DNA核衣壳的HBV感染模型：

(1)

其中：T，I，D和V分别代表健康肝细胞、 被感染的肝细胞、 含有病毒DNA核衣壳和血液中自由病毒颗粒的浓度； 健康肝细胞被病毒颗粒感染后以速率β1成为感染肝细胞， 健康肝细胞和被感染细胞接触后以速率β2被感染；δ表示感染肝细胞的自然死亡率； 感染细胞死亡后以速率θ释放出病毒DNA核衣壳； HBV DNA核衣壳以速率δ清除并且以速率α合成新的病毒颗粒； 病毒颗粒的自然死亡率是c． 以上所有参数均为正数．f(T)表示健康肝细胞的增长率函数， 该函数是光滑且连续的， 满足下面的条件

(I) ∃T0>0，使得f(T0)=0并且f(T)(T-T0)<0，T≠T0．

2 解的正性和有界性

引理1模型(1)具有非负初值的任意解在[0，∞)上是唯一的、非负且一致最终有界的．

证由文献[11]的相关理论可以直接得到模型(1)的解是唯一存在的． 应用微分方程理论中的常数变易法， 得到模型(1)具有非负初值时的解都是非负的． 下面将证明模型的解是一致最终有界的．

定义一个新变量W(t)=T(t)+I(t)． 将W(t)关于t求导， 得到

其中γ=min{b，δ}．

综上所述， 可以得到模型的解是一致最终有界的． 证毕．

由引理1， 可以得到模型(1)的可行域为

Γ={(T，I，D，V)： 0

3 平衡点的存在性

定义模型(1)的基本再生数

其中：RTV表示一个病毒颗粒在其存活时间内接触健康肝细胞并产生新感染肝细胞的数量，RTI表示一个感染肝细胞在其存活时间内接触健康肝细胞后产生的新感染细胞的数量．

定理1模型(1)总是存在一个无病毒感染平衡点E0=(T0，0，0，0)． 如果R0>1， 除了E0， 模型(1)还存在唯一的病毒感染平衡点E*．

证显然， 无病毒感染平衡点E0=(T0，0，0，0)总是存在． 病毒感染平衡点满足下面的关系式

定义

下面证明存在唯一的T*使得g(T*)=1成立． 由于函数g(T)关于T是单调递增且g(0)=0，g(T0)=R0．所以根据连续函数的介值定理， 当R0>1时， 存在唯一的T*∈(0，T0)， 使得g(T*)=1．因此当R0>1时， 病毒感染平衡点E*是存在且唯一的． 证毕．

4 平衡点的稳定性

4.1 局部稳定性

模型(1)的雅克比矩阵为

定理2当R0<1时， 系统(1)的无病毒感染平衡点E0是局部渐近稳定的．

证系统(1)在E0处的特征方程为

(λ-f′(T0))[(λ+δ-β2T0)(λ+α+δ)(λ+c)-αβ1θT0]=0

(2)

定理3当R0>1时， 系统(1)的病毒感染平衡点E*是局部渐近稳定的．

证系统(1)在E*处的特征方程为

λ4+A0λ3+A1λ2+A2λ+A3=0

(3)

其中

4.2 全局稳定性

定理4当R0<1时， 系统(1)的无病毒感染平衡点E0是全局渐近稳定的．

证定义李雅普诺夫函数如下：

对L(t)沿着系统(1)的解关于时间进行求导， 得到

定理5当R0>1时， 系统(1)的病毒感染平衡点E*是全局渐近稳定的．

证定义李雅普诺夫函数U(t)如下：

U(t)=U1(t)+U2(t)+U3(t)+U4(t)

其中

利用关系式f(T*)=β1T*V*+β2T*I*， 对U1(t)沿着系统(1)的解进行求导， 得到

(5)

利用关系式δI*=β1T*V*+β2T*I*， 对U2(t)沿着系统(1)的解进行求导， 得到

(6)

利用关系式θI*=(α+δ)D*， 对U3(t)沿着系统(1)的解进行求导， 得到

(7)

利用关系式αD*=cV*， 对U4(t)沿着系统(1)的解进行求导， 得到

(8)

结合(5)-(8)式， 可以得到

5 数值模拟

本小节将结合MATLAB软件， 首先对平衡点的稳定性结果进行数值验证， 再比较“细胞-细胞”感染方式引入后对感染细胞和病毒载量的影响． 假设健康肝细胞的增长率函数满足函数f(T)=s-dT， 其中s和d分别表示健康肝细胞的自然产生率和衰亡率， 参考文献[12]取值如下s=2.6×107，d=0.01． 由文献[13]， 模型其他参数取值为：δ=0.053，θ=150，α=0.87，c=3.8． 假设β2=1.0×10-12． 各状态变量的初值取值为(6.82×108，2.97×108，6.42×1010，0.62×1010)．

首先通过选取不同的β1对理论结果进行验证．参考文献[13]取β1=3×10-13， 计算得到R0=0.596 3<1． 此时系统(1)仅有一个无病毒感染平衡点E0=(2.6×109，0，0，0)． 由图1可以观察到系统(1)的各状态变量最终趋向无病毒感染平衡点， 即E0是全局渐近稳定的， 验证了定理4的结果．参考文献[14]取β1=1.67×10-12， 计算得到R0=3.053 1>1． 此时系统(1)还存在一个唯一的病毒感染平衡点E*=(8.516×108，3.298 9×108，5.361 1×1010，1.227 4×1010)． 图2显示系统(1)的各状态变量最终趋向病毒感染平衡点， 即E*是全局渐近稳定的， 与定理5的结果一致．

图1 当R0<1时，系统(1)各状态变量随时间的变化图

图2 当R0>1时，系统(1)各状态变量随时间的变化图

6 结束语

HBV感染人数在我国高居不下，并呈现地方病态势．为深入研究HBV的感染过程，本文建立了同时考虑病毒DNA核衣壳和“细胞-细胞”感染方式的HBV感染模型，计算了模型的基本再生数和平衡点，通过利用Hurwitz判据和构造Lyapunov函数分别证明了平衡点的局部和全局渐近稳定性，并结合MATLAB数值模拟，对理论结果进行验证．结果表明“细胞-细胞”感染方式的引入，并没有改变HBV感染的全局稳定性，即病毒总会存在．但数值计算结果显示，引入“细胞-细胞”感染后，感染细胞和病毒载量的最终水平会升高．这说明忽略“细胞-细胞”感染，会低估HBV感染细胞和病毒载量的水平，这一结果为HBV病毒感染的临床研究提供了理论支持．