基于CT影像学参数结合临床特征鉴别恶性淋巴结病的模型建立及效能对比验证

武梦晗，王荣华，武志峰*

(1 山西白求恩医院,山西医学科学院,同济山西医院肿瘤中心，太原 030032；2 山西白求恩医院,山西医学科学院,同济山西医院放射科;* 通讯作者,E-mail:wuzhifeng2004@126.com)

淋巴结是人体重要的免疫器官，是免疫细胞诱导和调节适应性免疫的关键交汇点[1]。当机体局部发生病变或炎性浸润时均可导致淋巴结反应性或克隆性异常增生，表现为淋巴结肿大。明显增大的淋巴结或淋巴结团块多倾向于恶性[2,3]。淋巴瘤和淋巴结转移癌是最常见的淋巴结恶性病变[4,5]，虽然两者都是实体性肿瘤，但遵循截然不同的诊断和治疗途径，如诊断错误，则严重影响患者的预后。然而淋巴瘤和淋巴结转移癌，尤其当后者原发灶不明、肿大淋巴结没有发生中央坏死或包膜外扩散的情况下，淋巴结的定性诊断无论对临床医生还是放射科医生都极具挑战性[6]。本研究回顾性分析了一组经病理确诊的淋巴瘤及转移性淋巴结癌患者的临床表现、双能量CT影像学特征和实验室检查，旨在建立一种鉴别恶性淋巴结病的预测模型，为临床诊断提供评价依据。

1 材料与方法

1.1 病例收集

回顾性收集2018年5月至2019年12月于山西白求恩医院肿瘤中心收治的淋巴瘤患者和恶性肿瘤伴淋巴结转移癌患者。纳入标准：①病人入院后经过常规检查(胸腹平片、超声或血常规)临床诊断不明确；②有穿刺活检、免疫组化和(或)外科手术病理结果；③患者收治入院后接受双能量CT平扫+双期增强扫描及相关临床化验；④行双能量CT扫描及血清学化验前未接受任何治疗。排除标准：不符合以上病人纳入标准的任何一项者。由于是回顾性研究，入组患者免除了签署知情同意书。

经筛选后有20例淋巴瘤患者(43个淋巴结，淋巴瘤组)和25例恶性肿瘤伴淋巴结转移癌患者(43个淋巴结，转移癌组)入组，年龄12～75岁，平均(62.4 ±16.3)岁。

1.2 CT检查方法

应用西门子第二代双源CT(Siemens Definition Flash)扫描仪，扫描时患者取仰卧位，接受平扫、双能量动静脉双期增强扫描。扫描参数：平扫管电压120 kV，管电流250 mAs；双能量增强扫描采用Liver VNC序列，管A电压100 kV，电流230 mAs；管B电压Sn 140 kV，带锡过滤器，电流170 mAs，开启实时动态曝光剂量调节(CARE Dose 4D, Siemens)，准直0.6 mm，旋转时间0.5 s/圈，螺距因子0.9。采用双筒高压注射器经前臂外周静脉注射非离子型碘对比剂碘海醇(300 mgI/ml)，剂量1 ml/kg，最大剂量为120 ml，流速3.5 ml/s，后以相同流率注射30 ml生理盐水。

1.3 观察指标

专人收集并记录每例患者的年龄、性别、临床症状及血清学化验指标[淋巴瘤组与转移癌组患者的血沉(ESR)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、CA125]。

由具有10年工作经验的放射科医师在影像归档和通信系统(picture archiving and communication system，PACS)上调取淋巴瘤组与转移癌组CT影像资料，并在所选肿大淋巴结上勾画感兴趣区测量CT影像学观察指标，各变量均测量3次取均值。分别测量两组淋巴结在CT平扫图像及动、静脉期融合图像上的CT值，得出平扫CT值(CTP)及动、静脉期病变的强化幅度(ΔCTA、ΔCTV)；将双能量增强扫描图像调入后处理工作站(syngo.via, version VB20A, Siemens)，选择Liver VNC模式得到碘图，分别测量两组淋巴结动静脉期碘图上的碘覆盖值(CTACM、CTVCM)及碘浓度(ICA、ICV)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

20例淋巴瘤患者包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma， NL)6例，均为结内型淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)14例，其中结内型者9例，结外型者5例(受累部位为胃肠道3例、肺部1例、鼻窦及鼻腔内者1例)。25例恶性肿瘤伴淋巴结转移癌患者，包括甲状腺癌2例，肺癌10例，消化道肿瘤7例(肝癌、胃癌及结肠癌)，卵巢癌4例。两组患者就诊时首发症状、发热(体温38 ℃以上)、体重减轻(体重下降≥10%原体重[7])、疼痛及临床资料比较见表1。转移癌组的疼痛率高于淋巴瘤组，差异具有统计学意义(P<0.05)，其余临床资料两组间差异无统计学差异(P>0.05)。

表1 淋巴瘤组与转移癌组一般临床资料

2.2 CT影像学特点

2.2.1 两组患者所选肿大淋巴结CT图像大小、形态表现 淋巴瘤组(病变数目43个)，平均最大直径为3.3 cm(1.5～12.1 cm)，肿大淋巴结表现为实性结节者38个(88.4%)，出现囊变坏死者5个(11.6%)；转移癌组(病变数目43个)，平均最大直径为1.7 cm(1.4～6.8 cm)，肿大淋巴结表现为实性结节者12个(27.9%)，出现囊变坏死者26个(60.5%)，伴钙化者5个(11.6%)。两组出现淋巴结囊变坏死表现经Pearson卡方检验差异有统计学意义(χ2=22.24，P<0.05)。

2.2.2 两组患者CT各参数的统计学分析 淋巴瘤组CTP、ΔCTA及ΔCTV分别为(40.58 ±8.89)HU、(31.02 ±17.12)HU、(42.46 ±15.66)HU，以上各参数淋巴瘤组均较转移癌组高(P<0.05，见表2)。双能量后处理碘图上淋巴瘤组碘覆盖值(CTACM、CTVCM)、碘浓度(ICA、ICV)均高于转移瘤组(P<0.05)，且在静脉期差异较大。CT影像学表现分析见图1,2。

A,B.分别为动、静脉期碘图；勾画区为纵隔内肿大淋巴结测量的碘参数

表2 淋巴瘤与转移癌组淋巴结CT值及碘参数值比较

ROC曲线显示，以上所选CT参数ICV诊断效能好(见图3)，AUC值为0.914；ICV截断点为1.35 mg/dl，灵敏度为0.940，特异度为0.791。

A,B.图分别为动、静脉期碘图，勾画区为纵隔转移性肿大淋巴结测量的碘参数

图3 CT相关参数诊断价值的ROC曲线分析Figure 3 Differential diagnostic value of CT-related para-meters by ROC curve

2.3 血清化验指标分析

淋巴瘤组血清LDH水平、LDH/CA125比值均高于淋巴结转移癌组(P<0.05)，淋巴瘤组血清CA125水平低于淋巴结转移癌组(P<0.05)。血清ESR水平在两组间差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表3 淋巴瘤与淋巴结转移癌组血清化验指标对比

2.4 建立诊断模型及诊断效能

将淋巴瘤组及淋巴结转移癌组有统计学意义的临床表现、血清学化验指标、CT影像学参数进行多因素Logistic回归分析，分别建立临床模型、影像学模型、临床及影像联合模型。建立临床模型为：y=1.520-0.074×LDH/CA125比值；影像学模型为：y=7.969+0.171×CTVCM-5.692×ICV；临床及影像联合模型为：y=10.851-0.081×LDH/CA125比值+0.190×CTVCM-6.004×ICV。3 个模型经Hosmer-Lemeshow检验，P值分别为0.350，0.943，0.769，均P>0.05，即所建立模型预测值与观测值具有良好的拟合度。各诊断模型的诊断效能见表4、图4。

图4 临床、影像及联合模型诊断效能的ROC曲线分析Figure 4 Diagnostic efficacy of clinical model, imaging model, and combined model by ROC curve

表4 淋巴瘤与淋巴结转移癌组临床、影像及联合模型效能对比

3 讨论

淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，临床上多数患者以淋巴结肿大就诊。然而导致淋巴结肿大的原因极为复杂，可由炎症细胞或肿瘤细胞侵入或繁殖到淋巴结所引起[4]。最常见的淋巴结肿大是良性或自限性疾病，其次全身性疾病也会出现淋巴结的肿大，如淋巴瘤、恶性肿瘤转移性淋巴结癌、淋巴细胞性白血病等，其中恶性淋巴结病以前两者最常见。由于淋巴瘤与转移性淋巴结癌在治疗方案的选择、预后与转归方面有明显的差异，因此对两种病因的早期准确鉴别诊断尤为重要。

对于临床疑诊恶性淋巴结病的患者，在诊疗流程中常规实验室检查及放射学评估是首选检查手段。通过观察分析纳入淋巴瘤组与淋巴结转移癌组的数据发现从临床表现、血清学指标及CT影像学特点等方面，两者均有重叠，尤其是一般临床资料。本研究两组在年龄、性别上均无统计学差异，但在淋巴瘤组中(4例)<30岁患者相对多于淋巴结转移癌组(1例)。在临床首发症状中疼痛的表现差异有统计学意义，推测与淋巴结转移癌早期发生淋巴结周围神经侵犯有关[8,9]。在淋巴瘤组中有2例患者出现皮肤症状，表现皮肤多发红斑，而淋巴结转移癌组未发现此症状。皮肤淋巴瘤是仅次于胃肠道的第二常见的淋巴结外淋巴瘤[10]。在临床诊疗中年龄<30岁、表现为无痛性淋巴结肿大、伴发皮肤症状需首先警惕淋巴瘤的可能性。

目前越来越多的研究发现LDH和CA125水平在淋巴瘤与恶性脏器肿瘤中均可升高，并非某种疾病的特异性标志物，两者均与肿瘤的增殖活性及肿瘤负荷增加有关[11,12]。本研究中，LDH在部分淋巴结转移癌组中亦有升高，但总体升高平均水平低于淋巴瘤组；相反CA125在淋巴瘤患者中亦有升高但升高平均水平低于淋巴结转移癌组，结合既往文献报道我们也采用LDH/CA125作为指标鉴别两组疾病[7]。

恶性淋巴结病的准确诊断一直是放射科医师的难题，也是研究的热点。以前对淋巴结病变的影像诊断主要依赖于对淋巴结形态学的分析，如大小、形状和淋巴结内有无坏死等[13]。目前，随着影像扫描设备及后处理技术的发展，新的诊断成像技术使得通过分析形态学结合功能学的变化评估淋巴结性质成为可能，如双能量成像、纹理分析技术等。本研究采用双能量碘图成像技术鉴别淋巴瘤与淋巴结转移癌，通过碘图中碘对比剂的强化值，可直接评价肿瘤的血管化，从侧面反映淋巴结的功能特性[14]。本组所测淋巴瘤组淋巴结常规CT值及碘图上各碘相关参数均高于转移性淋巴结，这与既往文献研究结果基本相同[15,16]。分析原因可能与它们病理特点不同有关，淋巴瘤为各种淋巴细胞、淋巴母细胞不同程度增生以及不同小细胞及大细胞浸润,而恶性肿瘤淋巴结的侵袭从淋巴结皮质的边缘窦开始，然后渗入髓质淋巴阻塞导致髓质区域坏死，并表现为由坏死组织、角蛋白、纤维组织、间质性水肿和存活的肿瘤细胞组成的小的中央低密度区域[16]。CT影像学各参数经ROC曲线分析，ICV诊断效能最好，AUC值为0.914，ROC分析计算出1.35 mg/dl作为最佳碘密度阈值，以区分淋巴瘤和淋巴结转移癌。

本研究将临床特征(临床症状、血清学标志物)、影像学表现及两者相结合分别建立淋巴瘤与淋巴结转移癌的临床诊断模型、影像诊断模型及临床-影像学联合诊断模型，结果发现联合模型诊断效能(AUC=0.959)明显高于单一诊断模式，能够提高两种恶性淋巴结病诊断的准确率，从而为早期临床治疗提供方向。

本文仅仅是对此的初步探索，还有许多局限性，且本研究收集病例较少，存在病例选择性偏倚可能，也未对肿大淋巴结部分进行头颈、胸、腹步细化分类研究，因此所得的诊断模型可能尚不具备普遍的适用性，还需进一步增加病例，并通过多中心研究加以验证完善。