不同转换治疗策略对经治的低病毒血症慢性乙型肝炎患者疗效的影响：单中心回顾性研究*

王玉珊，孔 银，刘元元，刘天府，麻爱娣，张亚萍，李永芳，张岭漪

近年来，发现约20%CHB患者在长期接受核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues， NAs)治疗过程中呈现出持续或间歇性低病毒血症(low-level viraemia，LLV)[1-3]。越来越多的临床研究提示LLV 不仅不能达到应有的最大限度地长期抑制HBV复制，而且会导致肝脏处于持续性的低级别细胞炎症、坏死和肝纤维化进展[4，5]，从而使肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[6，7]等发生风险增加。尽管美国肝病研究协会(AASLD)指南建议对NAs单药治疗出现持续性或间歇性的LLV患者维持目前的抗病毒治疗方案[8]，但支持这一建议的证据却很少。已有一些临床研究观察到NAs相互转换治疗策略可以改善经治LLV患者病毒学应答。本研究单中心回顾性分析了不同转换治疗策略对真实世界NAs经治的CHB伴LLV患者临床疗效的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2019年12月～2021年12月兰州大学第二医院肝病科门诊NAs经治的HBeAg阳性或HBeAg阴性的CHB患者，诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]的标准，纳入患者接受恩替卡韦(entacvir，ETV)或富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)治疗≥48周且持续或间歇性出现LLV(20 IU/mL<血清HBV DNA<2000IU/mL)，其中包括ETV或TDF治疗出现LLV但不愿接受转换治疗且继续ETV或TDF单药维持治疗的患者74例[男性42例，女性32例；中位年龄为41.8(32，50)岁]、包括ETV或TDF治疗出现LLV且愿意接受富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)转换治疗的患者63例[男性35例，女性28例；中位年龄为38.6(30.0，47.0)岁]、包括ETV或TDF治疗出现LLV且愿意ETV或TDF继续治疗并接受聚乙二醇干扰素α-2b(peg-IFNα-2b)联合治疗的患者60例[男性41例，女性19例；中位年龄为39.6(31.0，46.8)岁]。排除标准：(1)合并HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染，酒精性肝病，遗传代谢性肝病，药物性肝损伤，非酒精性脂肪性肝病，肝硬化，肝衰竭等其他慢性肝病；(2)合并HCC及其他恶性肿瘤；(3)合并严重的心脑血管疾病、慢性肾衰竭、血液系统疾病；(4) 妊娠期CHB接受抗病毒治疗；(5)应用ETV或TDF治疗期间依从性差的患者；(6)有使用ETV和TDF以外其他NAs药物者；(7)联合peg-IFNα-2b治疗因为不良反应未能坚持到(48±2)w疗程者。

1.2 不同转换方案治疗 A组：ETV或TDF单药维持治疗；B组：从ETV或TDF转换成TAF(25 mg口服，1次/d)治疗；C组：继续ETV或TDF联合peg-IFNα-2b(180μg皮下注射，1次/w)治疗。三组均治疗观察(48±2)w。

1.3 临床检测与检查 使用罗氏Cobas AmpliPrep/CobasTaqMan检测血清HBV DNA(检测下限为20 IU/mL)；使用美国雅培全自动化学发光免疫分析仪检测血清HBsAg和HBeAg定量；使用罗氏Cobas 8000全自动生化分析仪检测血生化指标；使用Mindray BC-6900血细胞分析仪检测血常规；使用罗氏Cobas e602全自动化学发光仪检测甲状腺功能指标；使用Echosens 502肝脏瞬时弹性成像检测仪(Fibroscan)进行肝脏硬度检测[liver stiffness measurement，LSM(kPa)]。LSM≥17.0 kPa[10]提示肝硬化。

2 结果

2.1 三组基线资料比较 三组基线资料比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 三组疗效比较 在治疗48周末，C组完全病毒学应答率(CVR)显著高于A组或B组，B组显著高于A组，差异具有统计学意义(P<0.05)；C组血清HBeAg阴转率显著高于A组或B组 (P<0.05)，B组和C组血清ALT复常率显著高于A组(P<0.05，表2)。

2.3 三组生化学、血清学、病毒学指标和LSM变化比较 在治疗48周末，三组血清ALT水平无显著性差异(P>0.05)；C组血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平显著低于A组或B组，差异具有统计学意义(P<0.05)；B组和C组LSM显著低于A组，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

2.4 不良事件(adverse event，AE)发生率情况 本组无严重AE事件发生；在注射peg- IFNα-2b治疗组，出现发热、头痛、肌肉酸痛、乏力、食欲差等症状，部分患者有外周血白细胞和血小板计数下降、甲状腺功能减退和血清ALT或AST水平短暂性升高。

表1 三组基线资料 比较

表2 三组疗效(%)比较

表3 三组生化学、血清学、病毒学指标和LSM水平比较

3 讨论

近年来，对LLV人群进行了多种临床治疗策略的尝试。虽然ETV和TDF作为一线推荐的抗病毒药物，但在真实世界中长期服用仍会有一定比例的CHB患者发生LLV[1-3]。在本研究中ETV和TDF经治患者发生LLV分别占46.7%和53.3%。

针对LLV患者是否继续单药治疗，部分指南和学者观点并不统一[11]。有研究认为继续ETV或TDF单药治疗，大多数患者最终可使血清HBV DNA检测不到[12，13]。然而，在对116例(26.4%)处于LLV和病毒学应答不完全的患者继续ETV治疗，3 a累计CVR仅为57.5%[14]。在我们的研究中，ETV或TDF继续单药维持治疗组患者在48±2 w仅有16.2% (12/74)实现CVR，与上述研究基本相似。由此可见，继续ETV单药维持治疗累计CVR并不高，仍有接近一半的患者不能尽早实现病毒学抑制，与快速短期内实现CVR患者相比较，长期缓慢的达到CVR的患者其肝病的进展程度会更加明显，发生肝硬化甚至肝癌的风险增大[6]。以上研究表明继续ETV或TDF单药治疗对LLV患者疗效转归的影响并不乐观，替换或联合治疗策略成为目前针对CHB经治LLV患者的探索方向[15，16]。

TAF作为一线抗病毒药物在临床不仅广泛应用于初治的CHB患者，而且目前在国内外临床研究中更是作为NAs经治但应答不完全或发生LLV患者的替换治疗策略进行了探索。越来越多的研究表明，对ETV经治出现LLV患者用TAF替换治疗可实现较好的CVR[17，18]。一项前瞻性研究对211例经ETV治疗48周的LLV患者，经倾向性评分分别匹配TAF治疗组136例和ETV继续治疗组75例患者，经24周治疗后TAF组CVR为62.7%,而ETV组仅为9.3%，疗效具有显著差异性[19]。在本研究，63例ETV或TDF经治出现LLV转换TAF替换治疗患者CVR为66.7% (42/63)，显著高于单药治疗组的16.2% (12/74，P<0.05)，与上述研究结果基本一致。这些证据表明TAF对LLV患者疗效转归的影响是有益的，值得作为ETV 或TDF经治LLV患者替换治疗策略之一在临床进一步观察。

α-干扰素具有免疫调节和抗病毒的双重作用。选择强效低耐药NAs(ETV、TDF或TAF)联合peg-IFN-α同样在我国指南中也作为LLV治疗策略之一被推荐[20]。因此，在本研究我们观察到60例ETV或TDF经治出现LLV的CHB患者联合IFNα-2b治疗后CVR为90.0%(54/60)，显著高于单药维持治疗组或TAF替换治疗组，但对这个良好的CVR结果还需要谨慎思考，可能与所纳入患者的人群特征、病毒学特征等诸多因素有关，尤其需要考虑到因为不良反应未能坚持到(48±2)w疗程者未能纳入到本研究而导致数据收集存在偏倚的因素，因此需要更多的临床研究进行验证。

HBeAg阳性的CHB患者在接受抗病毒治疗过程中，血清HBeAg水平快速下降和阴转是预测病毒学应答的重要指标[21]。因此，血清HBeAg转阴率是本研究对于LLV患者在不同替换治疗策略下关注的另一个重要的疗效指标。本研究联合peg-IFNα-2b治疗组在治疗48±2 w时不仅HBeAg阴转率显著高于TAF治疗组或ETV或TDF单药治疗组，而且HBsAg水平也较其他两组显著下降(P0.05)，这一临床证据真实反映了peg-IFNα-2b治疗在HBeAg血清学阴转或更进一步的HBsAg清除方面比NAs治疗方案具有更大的优势[11]，推测随着HBeAg血清阴转可能改善了宿主的免疫状态，从而使患者获得更高更持续性的病毒学应答[22]。