柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合撳针对肝郁化火型肿瘤相关性失眠的临床疗效研究

庄耿辉，房文铮,2,3

（1.福建中医药大学康复医学院，福建福州 350122；2.联勤保障部队第九〇〇医院，福建福州 350025；3.福建中医药大学中西医结合研究院，福建福州 350122）

肿瘤相关性失眠（Cancer-related insomnia,CRI），也被称为肿瘤相关性睡眠障碍，主要指由于肿瘤相关原因导致患者的睡眠时间或睡眠质量不能满足且影响日常生活和社会功能的主观体验，在临床肿瘤诊疗的过程中，肿瘤相关性失眠十分常见，以肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤的患者中尤为多见[1]。更有相关研究报道，恶性肿瘤患者发生失眠的比例约为普通人的两倍[2]。肿瘤性相关性失眠不仅会影响患者的日常生活质量，还会直接影响肿瘤治疗的疗效，长时间失眠更是会间接导致免疫功能下降。上述过程的循环反复，不仅对肿瘤患者的身心健康造成困扰，还严重影响患者们的生活质量，更甚者还会继发出现精神类疾病，形成如环无端的恶性循环。

近些年来，采取中医药手段治疗CRI患者取得良好进展，中医学传统理论认为，肿瘤相关性失眠属于“不寐”的范畴，以肝郁化火型“不寐”最具有代表性。肝气主升，体阴而用阳，肝失条达，气郁化火，则肝火上扰心神则不寐，治法上遵循以平肝潜阳为主。柴胡加龙骨牡蛎汤最早出自于东汉医圣张仲景《伤寒杂病论》一书中，具有平肝潜阳、疏肝解郁之功。

揿针作为皮内针疗法的一种类型，是古代针刺留针方法的一种延续与发展，对失眠亦具有良好的调节作用[3]。揿针与传统针灸的区别在于，揿针可以较长时间固定埋藏于皮下特定腧穴，给予穴位持续性的刺激[4]。现阶段临床尚未出现柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合揿针治疗CRI患者的报道。本研究旨在探讨治疗柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合揿针治疗肝郁化火型CRI患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年12月～2021年3月就诊于联勤保障部队第九〇〇医院的肿瘤科门诊及住院的肝郁化火型CRI患者60例，采取随机数字法分为治疗组和对照组各30例。治疗组男15例，女15例，年龄37～75（53.57±10.18）岁，病 程3～24（10.43±5.10）月；肿瘤种类分布：食管癌2例，直肠癌5例，结肠癌2例，胃癌5例，乳腺癌5例，肺癌7例，肝癌2例，淋巴瘤1例，卵巢癌1例；对照组男13例，女17例，年龄34～73（55.23±10.45）岁，病程3～24（10.53±6.36）月；肿瘤种类分布：食管癌2例，直肠癌4例，结肠癌3例，胃癌2例，乳腺癌3例，肺癌9例，淋巴瘤1例，卵巢癌2例，鼻咽癌3例，喉癌1例。两组性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准肿瘤相关性失眠的诊断依据《中国精神科学会精神疾病分类与诊断标准》[5]制定，失眠症的诊断标准：①包括以失眠为唯一的症状，涵盖包括难以入睡、睡眠不深、多梦、易醒、早醒、醒后不易再睡、醒后不易再睡、醒后感不适、疲劳或白天困倦。②上述失眠症状每周发生频率不低于3次且已持续1个月，PSQI总分＞7分；③对患者的日常生活以及功能活动造成不良影响。

1.2.2 中医诊断标准 肿瘤相关性失眠属于中医“不寐”范畴，肝郁化火证型根据国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[6]中的辨证标准为依据，其症状包括：烦躁易怒、胸胁胀痛、头痛、面红目赤、口干、尿黄便秘、舌红苔黄、脉弦数。

1.3 纳入标准①病理学明确诊断恶性肿瘤的患者；②符合CRI的中西医诊断标准；③年龄在18～80岁，且生存期＞3个月以上；④治疗前PSQI＞7分；⑤过去1个月内无接受针对CRI的中、西医相关治疗；⑥自愿接受治疗和签署知情同意书，可独立填写问卷调查者。

1.4 排除标准①无明确病理诊断的肿瘤患者；②其他疾病所致的继发性失眠；③合并有严重的脏器疾病；④既往有酗酒、吸毒以及滥用药物史等。

1.5 剔除标准①不能坚持治疗，中途由于自身原因或其他原因拒绝接受治疗；②临床治疗中出现严重不良反应或其他并发疾病者；③回访脱失，使临床观察指标、量表不完善者。

1.6 治疗方法

1.6.1 治疗组 服用柴胡加龙骨牡蛎汤加减方进行治疗，每日1剂，早晚分服。具体方药组成如下：柴胡12g、黄芩9g、生龙骨30g（先煎）、生牡蛎30g（先煎）、栀子9g、淡豆豉12g、夏枯草15g、法半夏10g、桂枝10g、白芍20g、茯苓20g、甘草6g，日服1剂，每剂2袋，在早晚2次温服，疗程共两周。服药期间不得服用安神类中药或镇静安眠类西药。此外同时配合使用揿针，规格为0.22mm×1.5mm的一次性揿针(中研太和牌)刺入对应穴位，具体选穴如下：神门（双侧）、太冲（双侧）、三阴交（双侧）；配穴随证辨证适当加减，每周3次，连续2周，共6次。埋针间隔时间为48小时，留针期间需配合按压所埋穴位每天3～4次。

1.6.2 对照组 予以艾司唑仑片（常州四药制药有限公司，国药准字：H32020699，规格：1mg×100片），每次剂量1 mg，每晚睡前服用1次。连续2周，共计14天，治疗期间禁止服用其他催眠药物。

1.7 观察指标

1.7.1 睡眠质量选用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）[7]睡眠质量相关的项目共7项，分别为入睡时间、睡眠质量、睡眠效率、睡眠时间、睡眠障碍、日间功能障碍、催眠药物，每个项目评分1～3分，量表总分范围在0～21之间，总分越高说明失眠程度越严重。

1.7.2 中医证候疗效标准PSQI减分率=[（治疗前总评分-治疗后总评分）/治疗前总评分]×100%；PSQI总有效率=痊愈率+显效率+有效率。疗效标准如下：①痊愈：总减分率达75%以上（包含75%）②显效：总减分率达50%以上（包含50%）；③有效：总减分率达25%以上（包含25%）；④无效：总减分率小于25%以下（不含25%）。中医证候评分中包括烦躁易怒、胸胁胀痛、头痛、面红目赤、口干、尿黄便秘、舌红苔黄、脉弦数。按症状轻重依次计为0～3分，分值越高，表示症状越明显，其中舌脉不计入评分[8]。

2 结果

2.1 PSQI评分 治疗前，两组患者的PSQI评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的PSQI评分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组治疗后的PSQI评分低于对照组（P＜0.05），差值大于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1两组患者治疗前后PSQl评分比较（±s，分）

表1两组患者治疗前后PSQl评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别治疗组对照组例数30 30治疗前15.70±1.42 15.87±1.33治疗后7.87±4.00①9.90±3.89①差值7.83±4.10①5.97±4.06①

2.2 PSQI各项评分 治疗前，两组患者的PSQI各项评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的PSQI各项评分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组治疗后的睡眠质量、睡眠效率、催眠药物评分均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2两组患者治疗前后PSQl各项评分比较（±s，分）

表2两组患者治疗前后PSQl各项评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别治疗组对照组例数30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后睡眠质量2.37±0.49 1.10±1.00①②2.27±0.45 1.73±0.91①入睡时间2.30±0.47 1.33±0.76①2.37±0.56 1.50±0.82①睡眠时间2.17±0.38 1.40±0.72①2.33±0.55 1.53±0.82①睡眠效率1.57±0.57 0.27±0.52①②1.30±0.54 0.63±0.56①睡眠障碍2.07±0.25 1.40±0.62①2.13±0.35 1.40±0.56①催眠药物2.43±0.57 1.00±0.83①②2.60±0.49 1.57±0.82①日间功能障碍2.80±0.41 1.37±0.85§2.87±0.35 1.53±0.82①

2.3 疗效 治疗组总有效率为83.33%，对照组总有效率为70.00%；两组总有效率差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组高于对照组。见表3。

表3两组疗效比较（f，Rˉ，P）

2.4 中医证候评分治疗前，两组患者的中医证候评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的中医证候评分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组治疗后的中医证候评分均低于对照组（P＜0.05），差值大于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4两组患者治疗前后中医证候评分比较（±s，分）

表4两组患者治疗前后中医证候评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别治疗组对照组例数30 30治疗前13.30±1.68 13.27±1.62治疗后5.20±1.35①8.50±1.33①差值8.10±1.88①4.77±1.91①

2.5 不良反应 本次临床研究治疗期间，对照组与治疗组均未出现特殊不良反应。

3 讨论

结合本次研究结果我们不难发现，治疗组在改善CRI患者睡眠状况的疗效总体优于对照组，柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合揿针治疗肝郁化火型CRI的疗效确切。

肿瘤相关性失眠（CRI）常见的原因主要包括以下以下三类：①肿瘤及其进展所致的各种躯体不适（包括疼痛、腹胀、恶心、呕吐等）；②：肿瘤所致的心理障碍（抑郁、焦虑等）；③其他因素（涵盖肿瘤患者个人性格等因素）。有研究证实[9-10]，CRI与疼痛、疲倦以及精神因素（焦虑、抑郁）等状态存在显著关联，彼此之间还存在着错综复杂的关系，互为因果，严重影响肿瘤患者的生活质量。关于CRI的发病机制十分复杂。当前有研究报道提示[11]：免疫反应参与肿瘤相关性行为（包括CRI）发生。例如：免疫炎症反应通过对神经内分泌途径的调节，具体涉及关于神经递质（5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）的代谢等功能，直接作用于机体的中枢神经系统，导致睡眠-觉醒周期的改变，进而引起失眠的发生;上述研究还证实部分细胞因子（类似TNF、IFN）等与CRI的发生密切相关。现代医学治疗CRI的方法包括药物治疗、心理行为干预及物理疗法，以药物治疗为首选，其作用机制明确，见效快，短期疗效显著，但长期服用易产生依赖性、停药反应、宿醉等毒副反应，尤其老年人可产生睡眠障碍或记忆、认知障碍等[12]。艾司唑仑是最为常用的一类抗失眠药物，作用于大脑边缘系统和脑干网状结构，加强大脑抑制作用，从而达到镇静催眠的作用，其安全性较高，半衰期短，抗焦虑作用广泛，但长期服用易形成耐药，毒副反应明显。相比之下，中医治疗在安全性、毒副反应方面具有明显优势。

CRI在中医层面可以归类为“不寐”的范畴，关于不寐的中医病因病机，虚实夹杂，虚证常因脏腑失养，阴阳失调，心不藏神，肝不藏魂，而所致不寐；实证则因肝失条达，气郁化火，则肝火上扰心神则所致不寐。CRI病位主要在心，与肝关系密切。肝郁化火型CRI患者轻者入寐困难或寐而易醒，醒后不寐；重者则彻夜难眠。本次研究结合房文铮副主任医师临床诊疗CRI患者的丰富经验，认为肝郁化火型CRI患者在中医治则上调和阴阳，治法上疏肝清热，安神定志。对柴胡加龙骨牡蛎汤的原方进行加减，去铅丹、人参、大黄，生姜、大枣；加夏枯草、栀子、淡豆豉、甘草。方中柴胡、黄芩为君药，两者一升一降，一透一清，和里解外，疏肝清热;以生龙骨、生牡蛎为臣药，发挥其安神定志、平肝潜阳之效。桂枝通达阳郁。白芍益阴敛营，桂、芍相合，一阳一阴，调和营卫。夏枯草和半夏，取其交通阴阳，清热安神之功效，使营卫循行有序；栀子配淡豆豉，两药相合，一清一解，解郁泻热、除烦安神；佐以茯苓健脾安神，再合炙甘草，调和诸药。诸药合用，共奏疏肝养血安神之功。综述所述，该方既能养肝清热、亦可宁心安神，标本兼顾，调和阴阳，尤为适用于肝郁化火型的CRI患者。且现代医学研究证实[13]，柴胡加龙骨牡蛎汤对于睡眠的调节主要是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴和大脑单胺类神经递质等生理机制实现的。基础研究表明[14]，睡眠与肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质酮（CORT）分泌旺盛有关，而该方对血清中的ACTH及CORT浓度具有抑制作用，故可以降低其应激水平，从而实现对失眠诊治，并且该研究还进一步证实柴胡加龙骨牡蛎汤的抗抑郁作用是通过逆转HPA轴功能实现的。又现代药理学研究[15]，本方中的君药柴胡与黄芩除了均有抗焦虑抑郁作用外，柴胡的主要成分柴胡皂苷通过抑制机体中枢神经系统发挥其催眠的作用，而黄芩中的黄芩苷具有抗肿瘤、护肝之效。有相关研究均证实，臣药中的龙骨可以有效提高巴比妥类的催眠率，牡蛎的化学成分和与龙骨类似，两药中所含的少部分氨基酸均发挥镇静安神的作用。同时有研究报道[16]栀子、淡豆豉可以降低小鼠脑部神经元兴奋性实现催眠作用。此外，茯苓中的茯苓酸、半夏中的半夏醇兼具镇静催眠的功效，还兼具有提升免疫功能的作用[17-18]。相关文献[19-21]中夏枯草、黄芩、白芍、桂枝、甘草均被证实有一定的抗肿瘤、抗炎、增强免疫功能的作用。综上所述，结合各个单药的药理学研究不难发现，该方有利于调治CRI和抑郁等情绪症状。

研究中配合使用揿针治疗，揿针疗法是集传统针刺与埋线优点于一身，操作上的简便廉验，体验上疼痛感轻，不仅有利于减轻恐针患者心理负担，还有助于提高CRI患者的依从性，一定程度上扩大该疗法的适应人群[22]。此外揿针疗法还兼具留针时间长，持续性良性刺激，延伸治疗总时长的优势，起到强化治疗的作用。机制上揿针通过埋针期间能够持续刺激腧穴，促进人体气血经络的运行，激发人体的正气，最后达到治疗相关疾病的效果[4]。而揿针所选的穴位为神门、太冲、三阴交均为常见体穴，神门是心经的原穴，具有养心安神之功；太冲为肝经之原穴，有疏肝泻热之效；三阴交为肝脾肾之交会要穴，可调节肝脾肾之经气，使得精血藏于肝，摄于脾，养于肾，则心气下交，神志安宁。

本研究中，柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合揿针的治疗组合，集内服外治的优势于一身，在肝郁化火型CRI患者上取得良好的疗效，不仅有利于提升睡眠质量和睡眠效率，减轻对催眠药物的依赖性，改善中医症状，进一步提高肿瘤患者的生活质量。此外，该治疗组合除了对肝郁化火型CRI患者睡眠方面起到良好协同治疗作用外，还能够发挥其调节脏腑功能，平衡阴阳的作用。但本研究中关于该治疗组合的具体作用机制需要进一步探究，同时值得关注的是在本次临床研究中存在纳入的总样本量较小，观察总时间较短等不足。今后可通过扩大样本总量、延长观察时长等方式进一步改进，为临床治疗CRI提供更客观的临床依据。