中西医治疗原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术后恶心呕吐的研究进展

黄雅莉，刘玲兰，熊共鹏△

（1.福建中医药大学，福建福州，350000；2.厦门市中医院，福建厦门，361001）

原发性肝癌（Primary Carcinoma of the liver,PLC），是常见的消化系统恶性肿瘤之一。2018年全球肝癌新发病率位列恶性肿瘤第6位，死亡率位列第2位[1]。我国人口数量仅占全球总人数的18.4%，然而我国PLC的发病率却排在恶性肿瘤的第4位，且其致死率高居常见肿瘤的第2位[2]。总体而言，PLC死亡率可占发病率的90%，预后很差，相较于北美国家和地区15-19%的5年生存率，我国肝癌5年生存率仅达12.1%，远远低于北美国家和地区，可见我国人民的健康和生命正受着肝癌的严重威胁[3,4]。目前临床上原发性肝癌的治疗首选方案仍为手术切除治疗[5]，但由于肝癌早期具有高隐匿的特性，许多患者发现时病情往往已发展至中晚期，故失去了最佳的手术机会，针对该类患者，目前临床上多采用肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE）治疗，部分患者还可因此重获手术治疗的机会。然而，肝动脉化疗栓塞术术后往往会发生化学性炎症和异位栓塞，从而有极高的概率引发一系列如恶心呕吐、发热、剧烈腹痛以及便秘等栓塞后综合征(Post-embolization Syndrome,PES)，其中恶心呕吐是患者TACE术后最常见的不良反应之

一。反复的恶心呕吐可导致患者摄入量不足，严重情况下还可能出现机体的水、电解质紊乱，不仅会加重患者的恐慌、焦虑，同时又会进一步刺激患者恶心、呕吐的发生。严重的恶心呕吐不但会增加患者的痛苦，降低患者的生活质量，而且还引发患者对再次治疗的恐惧心理。若呕吐反应剧烈，容易导致胃和食管贲门附近黏膜毛细血管痉挛收缩、破裂而出现胃肠道出血。临床研究表明，剧烈的恶心、呕吐会增加机体的腹内压，严重者可导致肝癌破裂，引发大出血，是致使患者死亡的原因之一。因此，本文就近年来中西医治疗TACE术后恶心呕吐的临床研究进展进行阐述和总结,以期为肝动脉化疗栓塞术后恶心呕吐的预防和治疗提供参考。

1 基于中医基础理论对TACE术后恶心呕吐的认识

尽管TACE术后恶心呕吐在中医学中没有明确的病名，但通常可以结合其临床表现进行分类，一般可将其归于中医学中的“呕吐”“纳呆”“反胃”等病范畴。而TACE术采用的栓塞剂及化疗药物则归属于中医“药毒”“邪毒”范畴，可起到“以毒攻毒”的效果，并认为该类“药毒”属于寒凉之品。对于呕吐的病因，《素问》认为“呕”多因寒邪侵犯肠胃导致，“吐酸”的发生多与热邪相关，而各种“气逆上冲”多与火邪相关。《圣济总录》则认为“脾胃虚弱”会导致“呕吐而不下食”。古代医家认为恶心呕吐多由肝郁化热、肝胃不和所致。肝木胃土之间，存在着五行相乘的关系，若木气过于亢盛，对土克制太过，可致土的不足，故称“木旺乘土”[6]。不论是情志不遂，还是忧思恼怒，皆可导致木气过旺，疏泄太过，侵犯胃气，致中焦之气不足。《素问·阴阳应象大论》中认为上有“浊气”，则“䐜胀”生。TACE术后的患者，情志不舒，心情抑郁，肝郁不疏，郁而横逆犯胃，使肝胃不和，胃气上逆，故见嘈杂嗳气、反胃烧心、呕吐酸水等症；另TACE术乃攻伐之法，肝癌患者素体脾虚，加之术后肝气横逆来犯，进一步损伤脾胃之气，脾为生化之源，脾胃虚则无力运化气血，生化乏源，导致恶心、呕吐及不思饮食，此为“土虚木乘”。故现代医家认为术后恶心呕吐病机为肝郁脾虚，属本虚标实，脾胃虚弱为本，肝气郁滞为标[7]。

2 TACE术后恶心呕吐的中医药治疗

2.1 中医内治法针对TACE术后恶心呕吐的病机，考虑脾虚居多，故临床上多从健脾和胃止呕立法。有研究[8,9]表明大柴胡汤合六君子汤对治疗肝动脉化疗栓塞术后栓塞综合征能起到减轻不良反应，缩短病程的作用。龚辉[10]发现柴芍六君子汤可降低TACE术后的肝脏毒性，且能够明显改善TACE术后恶心、呕吐、腹痛等不良反应。曾丽华[11]发现应用软肝利胆汤能够缓解术后栓塞综合征，使其发生率大大降低，且不适症状可得到明显改善。TANG C W等[12]将健脾理肝方应用于肝癌TACE术后患者，患者的不良反应发生率降低，并且患者远期生存率显著提高。左盼[13]研究表明参桃软肝片具有缓解TACE术后恶心、呕吐等不良反应的作用。张丽敏等[14]临床发现八宝丹胶囊可缓解肝癌TACE术后发热、疼痛、恶心等栓塞综合征，减少患者的临床症状持续时间。李卓伟[15]将八珍汤应用于TACE术后患者，发现可有效降低患者发热、肝损害、消化道反应等不良反应的发生率。丁可等[16]将龙胆泻肝汤应用于治疗TACE术后并发症，发现龙胆泻肝汤具有减轻TACE术后不良反应、缩短其持续时间的作用。

2.2 针刺治疗丽娜等[17]对TACE术后患者应用针刺内关、足三里、内庭，灸中脘穴治疗，取平补平泻法，针刺留针40分钟，日1次，共6天。结果表明针刺疗法可明显改善患者早期呃逆的症状。陈鹤等[18]对TACE术后出现恶心呕吐的患者应用穴位注射双侧足三里并对足三里进行针刺，结果表明对患者恶心呕吐情况有良好缓解作用。甘朵等[19]取足三里、内关、大椎、膻中、中脘、神阙穴等穴位行揿针治疗，每次留针24小时，间隔24小时后再予第2次治疗，共干预7天，结果显示可缩短TACE术后患者呃逆的缓解及停止时间，且起效迅速。张永顺等[20]发现应用揿针取云门、魂门、阑门、石门、命门、滑肉门、殷门，即“七门穴”，可促进TACE术后患者胃肠功能的恢复，改善患者恶心呕吐等症状。足三里做为足阳明胃经的合穴，能够补中益气、调理脾胃，通经活络。针刺足三里穴具有良好的双向调节作用，能够促使胃肠规律地蠕动，减轻恶心呕吐的症状，适合推广。

2.3 艾灸治疗 李辉等[21]观察隔药灸配合药物治疗TACE术后恶心呕吐的临床疗效，将TACE术后恶心呕吐的患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在对照组基础上取肝俞、期门、章门穴进行隔药灸治疗，结果表明，联合隔药灸治疗能明显改善肝癌TACE术后恶心呕吐的症状，缩短患者胃管留置的时间。王聃等[22]采用隔药灸（温胆汤合活络效灵丹）治疗TACE术后恶心呕吐，治疗穴位选自《骨蒸病灸方》中所述“四花穴”，即胆俞、膈俞两穴，每个穴位灸5分钟，日1次，疗程2周。结果显示可缩短患者胃管留置时间，缓解患者恶心呕吐症状。诸佳瑜等[23]应用隔姜灸足三里、涌泉穴改善TACE术后不良反应，日1次，每次治疗时长30分钟，连续治疗8天，疗效显著。刘艳玲等[24]采用热敏灸灸治中脘、神阙、内关、足三里、胃俞穴，发现亦可改善患者胃肠道不良反应。艾灸与针刺相比，操作更简单，痛苦更少，患者接受度高。此外，灸法可使药力通过脉络以通达诸经，从而起到理气健脾、和胃止呕的作用。

2.4 穴位贴敷治疗 闵燕丽等[25]研究表明，吴茱萸穴位贴敷具有温中散寒，理气止吐作用，可明显的改善TACE所致恶心呕吐症状。林娟英等[26]发现吴茱萸穴位贴敷联合穴位按摩可缓解患者腹胀、恶心、食欲减退等症状。刘影等[27]发现清平贴（黄芪、党参、炙甘草、焦白术、茯苓、枇杷叶、大枣、陈皮、竹茹、干姜、砂仁、枳壳、木香、苍术、桔梗等）穴位贴敷可起到健脾开胃、和胃降逆之功，能有效缓解患者消化道反应，改善患者的生活质量及营养状况。刘宝咸等[28]以行气止痛，健脾疏肝为法，将穴位贴敷（延胡索，沉香，白术，川楝子）应用于TACE术后恢复，发现可明显改善患者症状，能有效促进患者康复。穴位贴敷治疗可使药物经皮肤毛细血管吸收从而进入血液循环，可避免口服药物引起的胃肠道刺激及肝脏首过消除，且临床操作简便易行，技术难度小，患者更易接受。

2.5 耳穴贴压治疗 耳穴贴压发挥了经络腧穴对人体的调节功能，与胃肠功能相关的耳穴有神门穴、交感穴、胃穴、脾穴等，具有宁心安神、和胃止吐的的作用。戴海萍等[29]及王芳等[30]研究发现，耳穴压豆能够改善患者TACE术后恶心、呕吐等不良反应，并且对患者的睡眠质量有良好的改善作用，提高患者的生活质量。龙洋[31]将王不留耳穴贴压应用于TACE术后康复，观察发现耳穴贴压可明显降低TACE术后恶心、呕吐、腹胀等并发症发生率。耳穴贴压在临床上操作简便，无不良反应，并且成本低廉，易被患者接受。但其作用机理还需进一步进行研究，以便挖掘出耳穴更多的作用从而更好地应用于临床实践。

3 TACE术后恶心呕吐的发生机制

恶心呕吐是TACE术后常见的胃肠功能障碍，其发病是缘于动脉灌注插管时药物推注速度过快、药物积聚过多可使部分化疗药进入或反流入胃、十二指肠供血动脉导致[32]。化疗药剂作用于消化道的肠嗜铬细胞可刺激其大量分泌5-羟色胺（5-HT），进而使存在于向心性腹部迷走神经末梢上的5-羟色胺3（5-HT3）受体被激活，5-HT3受体兴奋可直接通过化学感受区（CTZ）传导至呕吐中枢，诱发恶心呕吐的发生；且化疗药物可刺激位于小脑蚯蚓后区的化学感受区，使呕吐中枢的各种神经递质释放[33]。

除化疗药物外，TACE术中对血管及腹腔脏器产生的物理刺激以及麻醉、疼痛等刺激均可激活神经递质，使传入神经的敏感性增强，激发恶心呕吐反应。此外，肿瘤患者的恶心呕吐与患者的精神状态、心理因素等也有密切关系[34]。严重的恶心呕吐会影响患者生活质量，更有可能使患者因此丧失信心而中断治疗。且有研究表明，剧烈恶心、呕吐可增加腹内压，是导致肝癌破裂，引起死亡的原因之一。

4 TACE术后恶心呕吐的西医治疗

4.1 多巴胺受体阻滞剂 甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪等是临床常用的多巴胺受体阻滞剂，该类药物可作用于CTZ中多巴胺受体，竞争性地抑制中枢多巴胺受体的功能，提高其刺激阈值，对中枢性呕吐的疗效显著。同时还可以兴奋5-羟色胺4（5-HT4）受体，调节下食管括约肌的收缩幅度和张力以及食管和胃的蠕动，促进胃内容物的排空，抑制胃-食管反流的发生，可产生不错的镇吐效果。但该药可有锥体外系反应，故应谨慎使用。

4.2 5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂可与迷走神经及内脏神经上的5-HT3受体相结合，阻滞肠嗜铬细胞释放5-HT，进而使迷走神经兴奋无法传导至呕吐中枢，抑制呕吐发生。常用药物有格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼等，其中帕洛诺司琼是第二代5-HT3受体拮抗剂的代表药物。与第一代相比，帕洛诺司琼的药物半衰期更长，且与5-HT3受体有着更强的结合亲和力，安全性和有效性都有所提升。研究发现，静脉推注帕洛诺司琼(30s)和静脉输注帕洛诺司琼(30min)的安全性、有效性相当[35]，提示静脉输注给药可替代静脉推注，用于预防高致吐化疗实体瘤患者的呕吐。此类药物主要对如肿瘤坏死产生的毒素、化疗药物引起的呕吐效果较好，但对消化功能益处不大，甚至有抑制胃肠动力的可能，故不主张长时间使用。

4.3 NK-1受体拮抗剂NK-1受体拮抗剂常用药物有奈妥匹坦、罗拉匹坦和阿瑞匹坦，该类药物可通过特异性阻断NK1受体与P物质的结合来阻断呕吐中枢兴奋，进而起到镇吐效果。INOUE等[36]报道，在接受以卡铂为基础的化疗患者中，NK1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松三联疗法与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松相比，对急性、延迟性及整个化疗期间的恶心、呕吐具有更好的改善作用[37]。在接受高/中致吐化疗方案的肿瘤患者中，使用地塞米松、托烷司琼和阿瑞匹坦三联法预防呕吐的效果更好，其生活质量评分也高于未使用阿瑞匹坦者[38]。

4.4 奥氮平 奥氮平是一种有效的抗精神病药物，可通过抑制多种受体有效控制患者呕吐症状，尤其对于迟发性恶心呕吐。多项研究显示[39,40]，奥氮平可有效缓解术后患者的恶心呕吐，且无需联合它药，单药应用即可起到较好的疗效。另外，该药还可减轻患者的疼痛和失眠症状，但也有嗜睡、头晕、体质量增加等不良反应[41]。

4.5 糖皮质激素 糖皮质激素类的代表药物为地塞米松、甲基强的松龙。该类药物的镇吐机制尚未完全阐明清楚，可能与其直接作用于中枢神经孤束核的特点以及其抗炎作用有关。

5 总结

原发性肝癌发病隐匿，其早期筛查发现率低下，大多数患者确诊时都已发展至中晚期，错过了手术机会。虽然作为中晚期肝癌首选的治疗方法，但TACE术中应用含铂类化疗药物进行动脉灌注，可引起恶心、呕吐等胃肠道反应，患者预后及生活质量不佳。近年来中西医联合治疗取得了可观的疗效，具有独特的优势。大量文献研究资料也证实了中医联合TACE治疗原发性肝癌不仅可以增效减毒，降低术后对患者肝、肾和骨髓功能的损伤，降低术后临床症状发生率，提高患者生存机率，改善患者生活质量，同时提高患者免疫力，延长生存时间等作用。