普罗布考联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗2型糖尿病合并脑梗死患者的效果分析＊

范丽萍 孙强 覃弘宇

2型糖尿病（T2DM）合并脑梗死（CI）患者神经功能受损极其严重，有研究表明，该疾病主要因糖脂代谢异常、血管内皮受损等加重了血管狭窄程度，而在脑缺血与高血糖的相互作用下可以形成一个恶性循环[1]。常规治疗+AS治疗法（阿司匹林、阿托伐他汀）是现阶段较常见的治疗方案，能产生良好的抗凝血、抗炎及改善血脂异常等作用，但临床实践发现，该治疗方案对维持脂质过氧化作用的时间较短，而脂质含量异常也是导致神经功能恢复减慢的常见原因，在王玉梅等[2]研究中表明，T2DM合并CI可能与机体脂肪因子的异常刺激有关。普罗布考主要通过降低胆固醇合成、促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，减轻脂肪因子异常对机体的刺激[3]。但将该药物联合用于T2DM合并CI对促进神经功能的恢复效果并未明确，基于此，本研究将探讨普罗布考联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗T2DM合并CI患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择厦门大学附属第一医院杏林分院2020年3月-2021年8月192例T2DM合并CI患者。纳入标准：（1）45岁≤年龄＜80岁；（2）符合文献[4]《内科学》中T2DM临床诊断标准；（3）符合文献[5]脑梗死诊断标准；（4）首次发病；（5）发病48 h内入院治疗。排除标准：（1）心、肝、肾等内脏器官出现严重功能障碍；（2）对本研究药物出现过敏反应；（3）出现严重感染、恶性肿瘤、免疫性疾病。按照随机数字表法分为对照组（n=96）和观察组（n=96）。对照组男54例，女42例；年龄51～72岁，平均（60.87±8.33）岁；发病部位：脑桥18例，小脑14例，脑叶23例，基底节区41例。观察组男45例，女51例；年龄51～72岁，平均（59.96±7.63）岁；发病部位：脑桥15例，小脑10例，脑叶26例，基底节区45例。两组上述资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。研究经本医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属知情同意。

1.2 方法

所有患者均给予常规治疗。常规进行降糖、吸氧、降颅压、扩血管、增强脑代谢、预防感染、调节血脂、营养神经、改善微循环等对症治疗。

对照组：在常规治疗基础上联合阿司匹林、阿托伐他汀（AS治疗法）口服治疗。阿司匹林肠溶片（厂家：Bayer AG，国药准字H20130339，规格：100 mg）1 次 /d，100 mg/次；阿托伐他汀钙片（厂家：辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，规格：20 mg）1 次 /d，20 mg/次。连续服药 1 个月，告知患者用药期间禁止吸烟、酗酒，保持规律饮食等。

观察组：在对照组基础上增加普罗布考（PAS治疗法）治疗。普罗布考片（厂家：颈复康药业集团有限公司，国药准字H10960161，规格：0.25 g）口服治疗，2次/d，250 mg/次，连续服药1个月，告知患者用药期间禁止吸烟、酗酒，保持规律饮食等。

1.3 观察指标及评价标准

治疗效果：治疗前及治疗1个月后，根据神经功能缺损状况评价为基本治愈（神经功能缺损分值下降≥90%）、显效（46%≤神经功能缺损分值下降＜90%）、有效（18%≤神经功能缺损分值下降＜46%）、无效（神经功能缺损分值下降＜18%）[6]。总有效率=（基本治愈+显效+有效）/总例数×100%。

神经功能与斑块状况：治疗前及治疗1个月后，采用神经功能缺损评分（NIHSS）评价患者神经功能，量表总分为0～42分，神经功能缺损程度与分值呈现正相关[7]。采用彩色多普勒超声诊断仪[厂家：大为医疗（江苏）有限公司；型号：DW-CF540]检测斑块面积与斑块数量；采集所有患者空腹状态下静脉血液，经3 000 r/min转速下离心10 min，采用酶联试剂法检测基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。

血糖水平：治疗前及治疗1个月后，采集所有患者空腹静脉血，并采用全自动生化分析仪（厂家：北京迈润医疗医疗器械有限公司；型号：BS820M）检测血液中糖化血红蛋白（HbA1c）值及空腹血糖（FPG）值，采集患者进食2 h后静脉血液，采用前述同样的方式检测餐后 2 h血糖（2 h PG）值水平。

脑血管功能：治疗前及治疗1个月后，采集所有患者空腹状态下静脉血液，经3 000 r/min转速下离心10 min，采用酶联试剂法检测血清中血管内皮生长因子（VEGF）及血管紧张素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）水平，采用全自动生化分析仪检测血清中同型半胱氨酸（Hcy）及视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平。

不良反应：观察两组出现发热、皮疹、头晕及无力等不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

数据录入SPSS 22.0软件中分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果对比

观察组总有效率为90.63%，高于对照组的79.17%（P＜0.05），见表 1。

表1 两组治疗效果对比[例（%）]

2.2 两组神经功能与斑块状况对比

治疗前，两组NIHSS评分、斑块面积、斑块数量、MMP-9比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1个月后，观察组NIHSS评分低于对照组，斑块面积及MMP-9小于对照组，斑块数量少于对照组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组神经功能与斑块状况对比（±s）

表2 两组神经功能与斑块状况对比（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 NIHSS（分） 斑块面积（cm2） 斑块数量（个）MMP-9（ng/L）治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后观察组（n=96） 22.75±4.96 8.96±2.50* 20.59±3.71 16.37±2.54* 1.89±0.47 1.56±0.37* 162.61±25.81 65.49±20.11*对照组（n=96） 21.88±4.41 10.25±3.07* 20.55±3.78 17.90±2.27* 1.87±0.51 1.70±0.34* 162.58±25.84 72.44±22.65*t值 1.284 3.192 0.074 4.401 0.283 2.730 0.008 2.248 P值 0.201 0.002 0.941 ＜0.001 0.778 0.007 0.994 0.026

2.3 两组血糖水平对比

治疗前，两组 HbA1c、FPG、2 h PG 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1个月后，观察组HbA1c、FPG、2 h PG 水平均低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血糖水平对比（±s）

表3 两组血糖水平对比（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 HbA1c（%）FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后观察组（n=96） 11.25±1.04 8.41±0.91* 8.28±0.22 5.93±0.84* 15.24±4.01 9.12±2.70*对照组（n=96） 11.17±0.91 9.02±0.54* 8.23±0.27 6.31±0.90* 15.22±4.11 10.10±3.04*t值 0.567 5.648 1.407 3.024 0.034 2.362 P值 0.571 ＜0.001 0.161 0.003 0.973 0.019

2.4 两组脑血管功能对比

治疗前，两组VEGF、Ang-Ⅱ、RBP4、Hcy比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1个月后，观察组VEGF水平高于对照组，Ang-Ⅱ、Hcy、RBP4均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组脑血管功能对比（±s）

表4 两组脑血管功能对比（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 VEGF（ng/L）Ang-Ⅱ（µg/L）RBP4（mg/L）Hcy（µmol/L）治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后观察组（n=96） 353.11±28.90 451.40±36.88* 96.79±18.47 56.44±17.79*71.22±11.07 49.44±7.70* 35.52±5.26 17.39±4.01*对照组（n=96） 354.17±30.71 419.88±38.09* 96.70±18.79 62.55±17.58*70.96±13.11 52.50±8.91* 35.89±5.83 19.44±3.54*t值 0.246 5.825 0.033 2.394 0.148 2.546 0.462 3.755 P值 0.806 ＜0.001 0.973 0.018 0.882 0.012 0.645 ＜0.001

2.5 两组不良反应对比

两组治疗中的不良反应均耐受，未予特殊处理，其中观察组发生发热、皮疹各2例，头晕1例，全身无力3例，发生率为8.33%（8/96）；对照组发热4例，皮疹、头晕及无力各2例，发生率为10.42%（10/96），差异无统计学意义（χ2=0.245，P=0.620）。

3 讨论

T2DM合并CI发病率已呈逐年上升的趋势，具有高致残率及高发病率等特点，而在多数研究中已表明，该疾病发病机制主要与氧化、过度糖化、过度血小板聚集及内皮功能障碍等有关[8]。临床常在常规治疗的基础上联合AS治疗法（阿司匹林、阿托伐他汀），其中阿司匹林具有抗血小板的作用，阿托伐他汀可有效改善血脂水平，但研究发现，由于此治疗方案难以产生长久脂质过氧化作用，对改善血糖水平、脑血管功能的效果不够显著[9]。普罗布考具有抗氧化、调血脂等作用，并能产生长效的脂质抗氧化功能。因此，若将其联合用于T2DM合并CI患者，或许对改善血糖水平、脑血管功能的效果更佳。

本研究显示，观察组总有效率为90.63%，高于对照组的79.17%（P＜0.05），观察组HbA1c、FPG、2 h PG 水平均低于对照组（P＜0.05），观察组不良反应发生率（8.33%）与对照组（10.42%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明普罗布考联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗T2DM合并CI可显著改善血糖水平，提高治疗效果，且不会增加不良反应发生率。分析原因可能是糖尿病的产生是造成脑梗死的独立危险因素，且可能存在一定胰岛素抵抗作用，而脑梗死发病最主要的原因为血栓形成、动脉粥样硬化、炎症损伤与血小板的激活。常规治疗联合PAS治疗时，能有效增加肝脏中磷酸化水平，改善胰岛素抵抗机制，降低血糖水平，并能抑制机体低密度脂蛋白的生成及其引起的一系列病变过程，降低血管内皮的损伤，提高治疗效果。由于该药物主要通过胃肠吸收，且84%从粪便排出，1%～2%从尿中排出，因此不会增加药物不良反应发生率，这与方悦等[10]研究结果一致。

MMP-9可引起斑块脱落与破裂，并能破坏血脑屏障；VEGF是体内促使血管形成的内源性因子，具有促进缺血组织再灌注的作用；Ang-Ⅱ属于收缩血管的物质之一，具有引起血管痉挛，加重脑缺血、缺氧的作用；Hcy可损伤血管内皮细胞；RBP4具有阻碍磷脂肽肌醇激酶活性的作用，与糖尿病、胰岛素抵抗等密切相关。本研究中，观察组NIHSS评分低于对照组，斑块面积及MMP-9小于对照组，斑块数量少于对照组（P＜0.05）；观察组VEGF水平高于对照组，Ang-Ⅱ、Hcy、RBP4均低于对照组（P＜0.05），说明普罗布考联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗T2DM合并CI可显著改善患者神经功能及脑血管功能，降低斑块数量及面积。这可能是因为当动脉粥样硬化、脑梗死后，脑组织梗死部位可因缺血缺氧而产生大量脂溶性自由基、氧自由基、炎性因子及促炎性因子，从而损伤神经功能。普罗布考能产生抗氧化作用，同时具有直接阻碍低密度脂蛋白的生成的功能，抑制机体内巨噬细胞等吞噬细胞向斑块处的聚集与浸润，降低基质金属蛋白及组织蛋白酶的降解，阻碍粥样化进程[11]。阿托伐他汀能增加肝细胞表明低密度脂蛋白的分解与摄取作用。阿司匹林可有效抑制花生四烯酸的代谢作用，同时增加环磷酸腺苷的浓度，抑制血小板黏附聚集、黏附作用，从而减少血栓形成[12]。而上述三种药物联合使用时，可产生协同作用，以此改善患者神经功能及脑血管功能，减少斑块数量及面积。

综上所述，普罗布考联合阿托伐他汀、阿司匹林治疗T2DM合并CI可显著改善患者神经功能、血糖水平及脑血管功能，减少斑块数量及面积，从而提高治疗效果，且不会增加不良反应发生率。