重度非增生型糖尿病视网膜病变患者经抗VEGF 联合全视网膜激光光凝术治疗后黄斑水肿转归与术前糖化血红蛋白水平的关系△

冯希敏 张凤妍 祁 颖 邵敬芝

随着我国经济的发展，人民生活水平的提高以及人口老龄化的加剧，糖尿病患者人数也急剧增加。糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的主要并发症之一，不仅危害患者视力，而且对患者的身心健康也会造成很大伤害。目前，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)和全视网膜激光光凝术(PRP)是控制DR发生发展的重要治疗方法[1-2]，但这两种方法均存在不足之处。抗VEGF治疗虽然能改善DR患者黄斑水肿(DME)，但药物作用时间较短，需要反复多次治疗；PRP治疗除了损害患者周边视野及视觉质量外[3]，经PRP治疗的患者也时有出现不同程度的DME[4]。因此，临床中经常两者联合应用，以达到互补的作用。但是临床工作中我们发现部分患者即使联合了两种治疗手段，DME依然持续存在，并对患者视功能造成了严重损害。探讨抗VEGF 联合PRP术后影响DME转归的主要因素具有重要的临床意义。已有研究显示，血糖控制水平与DR关系密切[5-6]，糖化血红蛋白(HbA1c)能反映患者近3个月的平均血糖水平，HbA1c与DME存在密切相关性[7]。本研究探讨重度非增生型DR(NPDR)患者经抗VEGF 联合PRP治疗后DME转归与术前HbA1c水平的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料连续收集2020年4月至2021年6月在郑州大学第一附属医院眼科就诊的41例(79眼)重度NPDR患者的相关资料。按照DR国际临床分级标准(2002年)[8]对患者进行分级。患者排除标准：(1)合并屈光介质不清无法完成PRP治疗者；(2) 3个月内曾接受过抗VEGF治疗者；(3) 3个月内曾行内眼手术者；(4)合并全身严重性疾病影响血液循环者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》所要求的伦理学原则，患者均知情并签署知情同意书。

1.2 分组所有患者术前均行HbA1c水平检测，根据HbA1c水平分为4组：A组11例(21眼)，患者HbA1c≤6.5%；B组10例(19眼)，患者HbA1c>6.5%～8.0%；C组10例(20眼)，患者HbA1c>8.0%～9.0%；D组10例(19眼)，患者HbA1c>9.0%。4组患者性别构成差异无统计学意义(χ2=1.406，P=0.702)。术前4组患者年龄、糖尿病病史、收缩压、舒张压、甘油三酯含量和胆固醇含量差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表1)。

表1 术前4组患者一般资料比较

1.3 治疗方法所有患者眼内先行注射康柏西普0.05 mL，术后1周内接受常规532 nm氩绿激光PRP治疗，每周1次，每次激光点数不超过500个，共行4次激光治疗，眼内注射康柏西普每月1次，连续接受3次治疗，所有操作均由同一眼底激光医师完成。眼内注射治疗前所有患者均经内科正规治疗控制空腹血糖至8.3 mmol·L-1以下，同时接受正规持续降糖、降压及降脂治疗。术后3个月所有患者复查HbA1c水平均≤6.5%，4组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.4 分析指标所有患眼均行黄斑部光学相干断层扫描(OCT)检查，记录术前及术后1周、1个月、3个月患眼黄斑中心凹厚度(CMT)、平均黄斑区视网膜厚度(CAT)及黄斑部体积(CV)。

2 结果

2.1 手术前后4组患者CMT、CAT、CV比较经两因素重复测量资料的方差分析，结果显示，术前不同HbA1c水平和不同时间的交互作用对患者的CMT、CAT、CV的影响均有统计学意义(F=11.975、7.664、17.191,均为P<0.05)。手术前后4组患者CMT、CAT、CV检测结果见表2、表3和表4。

表2 术前及术后不同时间4组患者CMT比较

表3 术前及术后不同时间4组患者CAT比较

表4 术前及术后不同时间4组患者CV比较

术前，4组患者CMT、CAT、CV比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)；术后1周，A组、B组、C组患者CMT、CAT、CV均较术前下降(均为P<0.05)，且随着术前HbA1c水平的增高，下降幅度减小；术后1周，D组患者CMT、CAT、CV与术前相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)；术后1个月、3个月，4组患者CMT、CAT、CV均较术前明显下降，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

2.2 术前及术后3个月A组及D组典型病例OCT检查结果OCT检查结果显示：联合治疗后A组典型病例DME较术前明显好转，D组典型病例DME消退情况明显次于A组患者(图1)。

图1 术前和术后3个月A组和D组典型病例OCT检查结果

3 讨论

随着我国经济的飞速发展，糖尿病患者人数也急剧增加。据最新流行病学调查显示，依据世界卫生组织的诊断标准，我国糖尿病患病率已上升至11.2%[9]。DR是糖尿病的主要并发症之一，可严重危害患者视力及视功能，降低患者生活质量。DR的发病机制包括4个方面原因[10]：(1)长期高血糖引起机体内过量晚期糖基化终末产物堆积，可能引起血管壁结构和功能发生改变，致使血管内皮细胞增殖，血管狭窄；(2)血液流变性失调导致微血管中的血流速度减慢并对血管壁造成一定程度的损伤；(3)视网膜微血管内皮细胞损伤释放的内分泌物质进一步引起一系列生化或病理生理改变；(4)微循环障碍、毛细血管闭塞可加重视网膜缺血缺氧，刺激VEGF释放，产生大量无细胞结构的新生血管。

荧光素眼底血管造影显示：NPDR患者会出现大片状的无血管灌注区，即大面积的视网膜处于缺血缺氧状态，诱发视网膜新生血管形成，最终导致玻璃体积血、新生血管性青光眼等致盲眼病。PRP能控制DR的发展，减缓或阻止视功能进一步下降，是目前治疗重度NPDR及PDR的最重要治疗方案[11-12]。其主要原理是通过激光的光热效应造成脉络膜视网膜瘢痕，视网膜对氧的需求量下降，缺血缺氧状态得以解除，刺激新生血管形成的VEGF含量随之减少，DR的进展得到遏制。PRP治疗的早期，由于光热效应视网膜脉络膜会出现一过性炎症反应，所以激光术后早期会出现一过性的DME加重，待炎症反应消退后DME随之减轻。随着抗VEGF时代的到来，为了减轻PRP术后的炎症反应，往往在行PRP术前先行抗VEGF 治疗[13-14]，以尽可能减轻DME,但在临床中我们经常发现部分DR患者经联合治疗后依然存在不同程度的DME。因此，探讨PRP术后影响DME转归的主要因素具有重要的临床意义。

HbA1c是红细胞中的血红蛋白与血清中的糖类通过非酶反应相结合的产物。形成HbA1c的非酶反应具有持续、缓慢、不可逆的特点，因此HbA1c含量是由过去的而非即时的血糖浓度决定的。通常认为HbA1c浓度可有效反映过去8～12周的平均血糖水平，更能体现患者近期血糖控制情况。Nanayakkara等[15]报道，HbA1c水平与DR的发生发展呈独立相关关系；另外，Bressler等[7]报道PRP术后视功能损伤程度与HbA1c水平也密切相关。

本研究结果显示，术前不同HbA1c水平和不同时间的交互作用对患者的CMT、CAT、CV的影响均有统计学意义(均为P<0.05)。术前4组患者CMT、CAT、CV比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；术后1周，A组、B组、C组患者CMT、CAT、CV均较术前下降(均为P<0.05)，且随着术前HbA1c水平的增高，下降幅度减小；术后1周，D组患者CMT、CAT、CV与术前相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)；术后1个月、3个月，4组患者CMT、CAT、CV均较术前明显下降，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。造成这种结果的原因可能与HbA1c水平有关。当HbA1c水平较高时，表明患者近3个月持续处于较高血糖水平，高血糖不仅引起组织缺氧,损害血管内皮细胞,导致血管屏障受损，同时血液流变性失调致使微血管中的血流速度减慢，进一步损伤血管。D组患者术后1周黄斑水肿消退不明显，可能因长期的高血糖导致视网膜处于持续的缺氧状态，因而影响了红细胞对氧的亲和力，即使已行抗VEGF治疗依然无法改变视网膜的水肿状态。随着时间的延长，CMT、CAT、CV又逐渐下降，可能因时间的延长，视网膜及脉络膜炎症反应减轻，炎症因子释放减少，小血管收缩闭塞，血管屏障恢复，视网膜及脉络膜水肿程度减轻所致。同时，PRP术后部分患者视网膜瘢痕化，耗氧量下降，视网膜原来的缺血缺氧状态得到改善，黄斑区水肿不同程度消退。但本研究发现，依据术前HbA1c水平的不同，治疗后的不同时段，CMT、CAT、CV下降程度均不相同。因此，对于NPDR患者，即使接受正规降糖治疗后行抗VEGF联合PRP治疗并将血糖持续控制在理想水平，治疗后DME的转归仍与术前HbA1c水平关系密切。

总之，抗VEGF联合PRP治疗后重度NPDR患者DME的转归与患者术前HbA1c水平关系密切，HbA1c水平越低，治疗效果越好，HbA1c水平越高，术后DME的消退效果越差。本研究不足之处在于样本量较少，观察时间尚短，后期仍需大样本、长时间进一步验证。