前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂与冠状动脉粥样硬化斑块逆转的研究进展

2022-09-26 08:26殷人麟尤华郑林
心血管病学进展 2022年8期
关键词:脂质类药物抑制剂

殷人麟 尤华 郑林

(苏州大学附属苏州九院心血管内科,江苏 苏州 215000)

冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血缺氧,甚至坏死的疾病,是目前全球发病率最高的一种心血管疾病,虽然对冠心病的防治手段不断提升,但据《中国心血管健康与疾病报告2020》显示,中国冠心病的发病率和死亡率仍未见拐点[1]。冠状动脉介入术是治疗冠状动脉粥样硬化斑块很好的手段,但药物治疗使斑块逆转或消退是基础。他汀类药物是防治冠心病的基石药物,对它能逆转斑块的循证学依据是比较充分的。但他汀类药物使用后出现了一些不能有效解决的局限,如使用后升高脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]的残余风险,他汀类药物降脂的“6%效应”以及不能耐受大剂量他汀类药物等问题。这就呼唤了他汀类和非他汀类药物的联合治疗。胆酸隔离剂(考来烯胺)、胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)、贝特类(非诺贝特)、烟酸衍生物(阿昔莫司)等都能起到补充作用,尤其是PRECISE-IVUS试验[2]证实了他汀类药物与依折麦布联用能逆转斑块,降低心血管事件。

近年来,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂的出现给冠心病患者带来了新的希望,因其强效的降脂效果,并有效解决他汀类药物的局限,有人称之为降脂的“核武器”。然而对于PCSK9抑制剂能否逆转冠状动脉粥样硬化斑块的相关研究较少,却是笔者关注的焦点。现从冠状动脉粥样硬化斑块逆转的机制,PCSK9抑制剂降脂、抗炎和PCSK9抑制剂逆转冠状动脉粥样硬化斑块在临床试验中的应用进行综述,以期能对临床工作中PCSK9抑制剂的使用提供一定参考价值。

1 冠状动脉粥样硬化斑块逆转的机制

动脉粥样硬化进展开始于早期,甚至在儿童时期,其进展是由胆固醇引发的慢性炎症反应过程。来自流行病学、遗传学和临床干预研究的大量证据均表明,低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是冠状动脉粥样硬化斑块形成的主要驱动因素。LDL-C的致斑块作用主要有以下几方面:(1)泡沫细胞吞噬LDL-C颗粒;(2)LDL-C氧化后释放具有生物活性的促炎脂质(如氧化磷脂)或其片段,可发挥局部和全身作用;(3)LDL-C颗粒变性时,细胞外脂质沉积形成,特别是胆固醇结晶;(4)诱导先天免疫反应,促进免疫炎症细胞(单核巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和树突状细胞)的招募,导致局部和潜在的慢性炎症,可通过凋亡或坏死诱导细胞死亡,从而促进坏死核心的形成;(5)通过对载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)B100共价修饰或ApoB100降解后激活抗原特异性T细胞反应和抗体诱导适应性免疫反应[3]。基于LDL-C的内膜渗透和滞留的因素,以及随后的LDL-C沉积和修饰的动脉壁的免疫炎症反应,医学界大都认为对LDL-C最大程度的降低是逆转冠状动脉粥样硬化斑块的决定性因素。

同时,Lp(a)与LDL-C之间存在显著的相互代谢关系,Lp(a)是他汀类药物降低LDL-C治疗后产生残余心血管风险的重要因素,也是促使冠状动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素。Lp(a)是含有ApoA和ApoB100共价相连的类似低密度脂蛋白样颗粒,它同时也是具有促炎作用的氧化磷脂的主要载体[4]。故Lp(a)升高能促进动脉壁炎症过程和动脉壁粥样硬化进程。

导致冠状动脉粥样硬化斑块发生和发展的病理生理机制中,血脂异常和炎症反应是相互影响且贯穿始终的两个关键因素。斑块逆转和消退是一个斑块微环境的有效改善,特别是血浆中含Apo的脂质水平的大幅下降和从斑块中流出的脂质明显增加。斑块收缩是一个消耗及转换的过程,它可减少泡沫细胞数量,消耗胆固醇储存,减少巨噬细胞数量,以及保留的巨噬细胞从促炎细胞向抗炎细胞表型转换,抗炎细胞能积极参与坏死碎片的处理、斑块物质的清除和组织的修复[5]。

2 PCSK9抑制剂降低LDL-C和Lp(a)水平

2019年ESC更新的血脂指南[6]和2020年《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》[7]均提出了对于超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者将LDL-C干预靶标降低至1.4 mmol/L以下且基线降幅>50%。但中国血脂治疗现状不容乐观,治疗需求未得到充分满足,PCSK9抑制剂的问世提供了新的路径。FOURIER临床试验[8]显示稳定的冠心病患者接受48周依洛尤单抗(evolocumab)皮下注射治疗后LDL-C水平较安慰剂组平均下降59%(P<0.001)。ODYSSEY临床试验[9]涉及急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者,接受阿利西尤单抗(alirocumab)皮下注射48周后平均降低LDL-C水平61.0%(P<0.001)。EVOPACS研究[10]是第一项评估PCSK9抑制剂在极高危ACS患者急性期应用的随机试验,evolocumab治疗后LDL-C水平较安慰剂组平均降低40.7%(P<0.001)。inclisiran通过靶向抑制翻译来影响肝细胞内PCSK9的产生,2020年完成了Ⅲ期临床试验[11],试验显示每6个月皮下注射inclisiran可使LDL-C水平降低约50%(P<0.001)。

Lp(a)的靶向治疗一直较困难,但PCSK9抑制剂的出现改变了这一局面。O’Donoghue等[12]发现在FOURIER试验中,evolocumab能显著降低Lp(a)水平,并证明Lp(a)水平较高的患者往往从evolocumab中获得更大的心血管益处。对来自ODYSSEY研究[13]的4 915例高胆固醇血症患者数据分析显示,alirocumab除了显著降低LDL-C水平,也能显著且持续降低Lp(a)水平。一项包含27项随机对照试验的meta分析[14]结果显示,PCSK9抑制剂在降低Lp(a)水平方面显示出显著的疗效(-21.9%,P<0.001)。PCSK9抑制剂降低Lp(a)水平的具体机制尚不明确,其一可能与其抑制ApoA和ApoB100的代谢和增加低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)对Lp(a)的清除活性,来减少Lp(a)的产生和增强Lp(a)的清除有关;另一机制可能为通过显著上调LDLR来加速Lp(a)的分解代谢[15]。

3 PCSK9抑制剂的抗炎作用

3.1 PCSK9与炎症反应

PCSK9与动脉粥样硬化的炎症反应联系在一起的最明显的机制是PCSK9诱导的脂质代谢紊乱。血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)、内皮细胞、巨噬细胞被发现能表达和分泌PCSK9,尤其在剪切应力的作用下VSMC比内皮细胞产生更多的PCSK9[16]。人动脉粥样硬化斑块的VSMC分泌PCSK9,能局部作用于血管巨噬细胞,使其降低LDLR表达和LDL-C摄取,促进LDL-C在动脉壁内膜内滞留,并生成氧化型低密度脂蛋白胆固醇(oxidized low density lipoprotein cholesterol,oxLDL-C),富含oxLDL-C的单核巨噬细胞能促进炎症反应和上调促炎细胞因子和趋化因子,如白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、趋化因子CXC配体2和单核细胞趋化因子-1[17]。另外PCSK9和血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1,LOX-1)之间存在正反馈,而LOX-1能结合、内化和降解oxLDL-C受体,高PCSK9进一步刺激LOX-1,从而升高oxLDL-C水平促进炎症反应。炎症也能促进PCSK9的分泌[18],但Tang等[19]的研究指出PCSK9促炎反应可不通过脂代谢途径,PCSK9可通过TLR4/NF-κB信号通路促进多种促炎因子的表达。

3.2 PCSK9抑制剂与炎症反应

调脂和抑制炎症是相互联系的。PCSK9抑制剂在强效降脂的同时也抑制了炎症因子的分泌。在小鼠模型中,抑制PCSK9的AT04A疫苗在降低胆固醇水平的同时,也降低了趋化炎症因子的血浆水平,包括巨噬细胞集落刺激因子-1(macrophage colony stimulating factor 1,M-CSF-1)和血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A),血浆中M-CSF-1和VEGF-A水平的降低导致内皮细胞黏附分子-1的表达降低,单核细胞/巨噬细胞向血管壁募集减少,最后导致动脉粥样硬化斑块的数量减少和体积变小[20]。PCSK9抑制剂的抗炎性在治疗家族性高胆固醇血症的研究中也得到证实,家族性高胆固醇血症患者的血浆LDL-C水平升高与单核细胞脂质含量增加相关,抑制PCSK9减少了单核细胞内脂质的积累,从而降低了细胞表面趋化因子受体2的表达和迁移能力,降低了炎症因子的表达[21]。

超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein,hs-CRP)作为反映炎症的敏感指标,但PCSK9抑制剂却不能有效降低hs-CRP水平,这令学者费解。FOURIER[8]和ODYSSEY[9]研究结果均未显示evolocumab和alircoumab与患者的hs-CRP水平存在任何显著联系。Cao等[22]的荟萃分析也未显示PCSK9抑制剂与hs-CRP水平有显著关系。2021年发表的一项孟德尔随机研究[23]发现PCSK9浓度降低与hs-CRP水平升高有很强的相关性。PCSK9抑制剂不能有效降低hs-CRP水平的具体机制尚不明确。学者们考虑一方面在这些临床试验中,患者均接受他汀类药物和PCSK9抑制剂联合治疗,而他汀类药物本身可降低hs-CRP水平,故可能会干扰PCSK9抑制剂对hs-CRP的作用;另一方面,PCSK9抑制剂的具体抗炎机制中可能不包括hs-CRP的参与[24]。故希望更多的炎症指标的监测和试验研究数据来进一步综合分析。

4 PCSK9抑制剂逆转冠状动脉粥样硬化斑块在临床试验中的应用

人类一直在探索预防和治疗冠状动脉粥样硬化斑块的更好办法。PCSK9抑制剂降脂和抗炎的最终目标是逆转斑块,改善患者预后。自第一个用血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)证实了PCSK9抑制剂能逆转冠状动脉斑块的GLAGOV试验[25]后,不同国家的学者使用了IVUS、虚拟组织学IVUS、光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)等不同检测方法进一步对PCSK9抑制剂是否对冠状动脉粥样硬化斑块产生消退和抑制作用展开了观察和研究。不同的检测方法能从不同角度观察纤维帽厚度(fibrous cap thickness,FCT)、脂质核大小、炎症细胞浸润、斑块体积大小等特征。现共有9个多中心或单中心的临床研究[25-33]。见表1。

表1 PCSK9抑制剂逆转冠状动脉粥样硬化斑块的临床研究

GLAGOV试验[25]发现evolocumab治疗后出现动脉粥样硬化斑块体积百分比(percent atheroma volume,PAV)逆转[与基线相比,-0.95%(95%CI-1.33%~-0.58%),P<0.001;试验组和安慰剂组组间差异,-1.00%(95%CI-1.80%~-0.64%),P<0.001]。标准化的动脉粥样硬化斑块总体积(total atheroma volume,TAV)试验组中出现明显下降[与基线相比,-5.80 mm3(95%CI-8.19 mm3~-3.41 mm3),P<0.001;试验组和安慰剂组组间差异,-4.9 mm3(95%CI-7.3 mm3~-2.5 mm3),P<0.001]。而在安慰剂组均无明显变化。且皮下注射evolocumab表现出良好的安全性。同时,GLAGOV试验的亚组分析[26]显示,evolocumab虽能降低冠状动脉斑块的负荷,但不能使冠状动脉斑块的病变性质(钙化性病变、纤维性病变、纤维脂质性病变和坏死病变)有明显变化。

ODYSSEY J-IVUS试验[27]评估了alirocumab对最近因ACS和高胆固醇血症住院的日本患者冠状动脉粥样硬化斑块体积的影响,亦使用了IVUS成像分析。试验的主要疗效终点与基线相比,他汀组和alirocumab组的标准化TAV绝对变化(-3.1% vs -4.8%,P=0.23),PAV绝对变化(-1.3% vs -1.4%,P=0.79)均未见统计学差异。该研究未得出阳性结果也考虑到较少的研究人数,较短的研究时间,研究对象中过多使用依折麦布和IVUS测量斑块能力的不同可能会干扰试验结果。

2021年8月ESC会议上首次公布了HUYGENS[31]最新研究结果。HUYGENS研究是第一项使用OCT评估他汀类药物联合evolocumab对ACS患者斑块表型影响的全球多中心随机对照试验。最终对135例非ST段抬高心肌梗死患者完成研究,研究主要终点显示最小FCT绝对变化约为安慰剂组的两倍(+42.7 μm vs+21.5 μm,P=0.015);此外,次要终点显示与安慰剂组相比,evolocumab可显著增加最小FCT百分比(+81.8% vs+44.3%,P=0.04)、最小FCT平均值(+62.3 μm vs+29.8 μm,P=0.02),降低最大脂质弧(-57.5 °vs-31.4 °,P=0.04),最小FCT<65 μm的患者比例降至12.5%,显著低于安慰剂组的30.2%(P=0.02)。这与ACS患者早期使用evolocumab,较短时间内使LDL-C水平更大程度的下降有关。这也为ACS患者的治疗提供了新的依据。此外,在不良临床事件和安全性结果方面,evolocumab组整个研究过程无新发不良事件。

近期国内Gao等[34]发表了EMSIACS研究方案,它是首个中国针对ACS患者评估PCSK9抑制剂联合中等强度他汀类药物的多中心研究。Zanchin等[35]发表了PACMAN-AMI研究方案,这是一个联合使用IVUS、近红外光谱血管内超声(near infrared spectroscopy intravascular ultrasound,NIRS-IVUS)和OCT来评估使用alircoumab后对急性心肌梗死患者冠状动脉斑块影响的研究。

近年来一些单中心用不同的检测冠状动脉斑块的方法显示出了PCSK9抑制剂对逆转斑块具有的有利价值。Ota等[33]用NIRS-IVUS技术显示PCSK9抑制剂可显著降低非罪犯冠状动脉斑块的脂质成分。Hirai等[28]研究使用CT冠脉造影来测量冠状动脉斑块,研究显示evolocumab稳定了易损的冠状动脉斑块并缩小了体积。ALTAIR试验[29]、Yano等[30]和Gao等[32]均用OCT显示了PCSK9抑制剂会导致ACS患者FCT的增加和富脂斑块的消退。

5 结论与展望

血脂领域和关于冠状动脉斑块逆转的重磅研究不断涌现,从FOURIER研究[8]到ODYSSEY研究[9],从GLAGOV研究[25]到HUYGENS研究[31],更低的LDL-C水平等于斑块的逆转,等于减少心血管不良事件。欧美及中国的指南都将更严格的LDL-C达标作为心血管事件防治的重中之重。PCSK9抑制剂作为他汀类药物降脂的重要补充,担起了这份重任,极大地降低了患者的LDL-C水平,并降低了Lp(a)水平和起抗炎作用,逆转了冠状动脉粥样硬化斑块,改善了患者预后。这对于临床工作者具有重要参考和使用依据。

此外,2020年JACC发表的最新的FOURIER亚组研究[36]观察到,evolocumab能减少最复杂的血运重建程序,能使患者从复杂的血运重建程序向简单的冠状动脉介入治疗或根本不需血运重建的转变,可显著减少选择性和紧急复杂冠状动脉重建术。这一发现与PCSK9抑制剂稳定和逆转冠状动脉粥样硬化斑块负荷息息相关。同时,应该说这对于一些冠状动脉复杂三支病变且不能介入手术或不能承受外科搭桥费用的患者,提供了一条很好的药物治疗途径。另外较多报道曾提出麝香保心丸能促进冠状动脉侧支循环的形成[37-38],PCSK9抑制剂加麝香保心丸,这样的中西医结合治疗是否能对冠状动脉复杂病变产生更不错效果呢?另外,在急性心肌梗死早期使用PCSK9抑制剂,能否降低冠状动脉介入时相关的心肌损伤?这些均可进一步研究探讨。

猜你喜欢
脂质类药物抑制剂
药品带量采购政策下某院心脑血管类药物的采购情况分析
PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的疗效分析
血管紧张素转换酶抑制剂在肾内科的应用分析
不同他汀类药物治疗冠心病的效果及对血脂、炎症指标的影响
质子泵抑制剂对反流性咽喉炎的疗效研究
芒果皮泡水喝可降血脂
医药脂质纳米材料技术
中年发福或与脂质周转有关
他汀那些事
这类药物值得警惕