黄芪益肾颗粒对早期糖尿病肾病患者肾功能的影响*

郭维文

（广东省第二中医院，广东广州 510095）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病（diabetes mellitus,DM）微血管病变之一，是糖尿病长期慢性的细小血管损害较为严重的特征表现之一，其主要的早期临床表现为蛋白尿。随着经济水平的进一步提升和饮食结构的极大变化，我国糖尿病患病率逐年升高[1]，糖尿病肾病在糖尿病的人群中患病率约为25%～60%，即使是在糖尿病的前期，亦有20%的人已伴有不同程度的肾脏损害[2-3]。目前治疗糖尿病肾病西医多着重于对症治疗，对延缓糖尿病肾病的进展未能取得理想的治疗效果。传统医学认为糖尿病肾病乃属“肾消”范畴，主要病机为脾肾亏虚，脾虚不运、肾虚不固，脾虚则水湿内停、浊瘀内阻，肾虚则肾不固精、精随尿出，治疗上多以健

脾益肾、祛浊化瘀为治法，从而取得不错的疗效[4-6]。我院院内制剂黄芪益肾颗粒具有健脾益肾、祛浊化瘀之效，近年来我院采用黄芪益肾颗粒联合西药治疗糖尿病肾病取得较佳疗效，充分体现中西医结合治疗糖尿病肾病的必要性和有效性，黄芪益肾颗粒乃我院名老中医经验方研发，值得临床进一步研究和推广使用。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019～2020年在广东省第二中医院门诊及住院的早期糖尿病肾病患者80例，用随机数字表将患者随机分为对照组和试验组各40例。对照组男22例、女18例，年龄55.35±11.71岁，病程

8.25 ±2.16年；试验组男19例、女21例，年龄55.54±10.98岁，病程8.56±2.06年。两组性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准①符合糖尿病肾病的诊断标准[7]，且根据糖尿病肾病Mogensen诊断分期标准，早期DN即MogensenⅢ期（早期糖尿病肾病期，肾小球基底膜（GBM）增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；出现持续微量白蛋白尿，UAER持续在20-200ug/min（30-300mg/24 h），肾 小 球 滤 过 率（GFR）仍高于正常或正常[8-9]；②入组前1月未服用SGLT-2抑制剂或ACEI/ARB类药病史；③入组者皆自愿签署知情同意书。

1.3 排除标准①非2型糖尿病所致的糖尿病肾病；②原发性高血压、高尿酸血症、心力衰竭、泌尿系感染、原发性肾病、酮症酸中毒等非糖尿病肾病原因引起的蛋白尿。③妊娠或哺乳期妇女；④已参加其他临床研究的；⑤因生活因素不能配合研究的；⑥不愿配合或未签定知情同意书者。

1.4 剔除、脱落标准①未按照试验方案者；②合用相类似药物而影响疗效判断者；③中途自行退出者。

1.5 中止试验标准 过敏和严重不良反应。

1.6 治疗方法

1.6.1 基础治疗 两组皆予糖尿病和糖尿病肾病的宣教，进行饮食和运动指导，积极调控血压、血糖和血脂，使空腹血糖＜7.1mmol/L，糖化血红蛋白（HbAlc）＜8.0%，血压＜140/90mmHg。

1.6.2 对照组 在基础治疗上，对照组采用厄贝沙坦片（Sanofi Winthro pIndustrie，国药准字H20080074，0.15g/片）0.15g/次，1次/d，口服；达格列净片（Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，国 药 准字H20170120，10mg/片）10mg/次，1次/d，口服。治疗3月。

1.6.3 试验组 在对照组治疗基础上加予黄芪益肾颗粒（广东省第二中医院制剂室，规格：5 g/袋，批准文号：粤药制字Z20071351），每次5g，一天3次，口服，治疗3月。

1.7 观察指标 观察两组治疗前后的生化指标变化，包括空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、24h尿微量白蛋白排泄率（UAER）、尿微量白蛋白与肌酐比值（ACR）、血肌酐（Cr），并定期检测患者血常规、尿常规、肝功能等，以评价治疗的安全性。

1.8 疗效标准[10]显效：24h尿蛋白排泄率（UAER）降低40%以上，血肌酐（Cr）水平降低30%以上且临床症状显著改善；有效：24h尿蛋白排泄率（UAER）降低30%以上，Cr水平得到一定程度改善且临床症状有所好转；无效：24h尿蛋白排泄率（UAER）、Cr水平无明显变化或临床症状加重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

2 结果

2.1 UAER、ACR和血肌酐的变化 治疗前，两组患者的UAER、ACR和血肌酐值差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的UAER、ACR值均较治疗前下降（P＜0.05），试验组血肌酐较治疗前明显下降（P＜0.05），而对照组治疗前后的血肌酐变化不明显（P＞0.05），且试验组治疗后的UAER、ACR值均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后UAER、ACR和血肌酐比较（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

?

2.2 血糖和糖化血红蛋白比较 治疗前，两组患者的血糖和糖化血红蛋白值差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血糖和糖化血红蛋白值均较治疗前下降（P＜0.05），且试验组治疗后的血糖和糖化血红蛋白值均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖和糖化血红蛋比较（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

?

2.3 疗效比较试验组总有效率为97.5%，对照组总有效率为75.0%；两组总有效率差异有统计学意义（P＜0.05），试验组高于对照组。见表2。

表2 两组疗效比较（ƒ，ˉR，P）

2.4 药物副作用 治疗期间无明显副作用出现，无退出。

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，其患病率高达33.6%，为终末期肾脏疾病的主要病因之一[11-12]。长期的高血糖是糖尿病肾病的主要致病因素，在长期高血糖状态下，大量葡萄糖通过活跃的多元醇通路进行代谢，产生大量的山梨醇、果糖和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，从而激活氧化应激反应导致血管内皮功能损伤；且长期大量的葡萄糖所产生的糖基化终末产物可增强氧化应激反应和促进细胞外基质生成，进一步损伤肾小球血管内皮功能，导致蛋白尿的产生和肾功能损害。空腹血糖是患者长达至少8小时未进食的血糖水平，反应患者24小时内的基础血糖水平；糖化血红蛋白是反应患者近3月总体血糖的平均水平，监测空腹血糖和糖化血红蛋白可预测患者近期血糖水平，从而有利于调控好血糖，减少糖代谢产物的累积，以延缓糖尿病肾病的进展。除此之外，糖尿病肾病的发病进展目前研究[13-14]认为主要与糖代谢紊乱、氧化应激、细胞因子参与、足细胞损伤、血流动力学改善、脂代谢改变和miRNA/long non-coding（lnc）RNA表达异常[15-16]、基因脆弱等因素有关。

蛋白尿[17]是糖尿病肾病最早的临床症状之一，对糖尿病肾病蛋白尿患者进行早期诊断和治疗，是有可逆转的机会，而当出现持续性蛋白尿或氮质血症期，则难以逆转。24h尿微量白蛋白排泄率（UAER）和尿微量白蛋白与肌酐比值（ACR）可较好地反应患者蛋白尿水平，并且配合监测患者血肌酐水平，可综合反应患者的肾功能状态，对评估患者治疗效果和评估患者预后有重要意义。目前对糖尿病肾病的治疗尚缺乏非常有效的单一药物，需通过多种干预措施进行综合防治。通过积极干预血糖、调控血压、血脂、改善肾小球囊内压力和血流动力学，抑制肾小球炎症反应和抗氧化应激反应等综合举措，部分患者可有效减少蛋白尿产生和延缓肾功能进展[18]。

达格列净为SGLT-2抑制剂之一，主要作用于肾脏近曲小管上SGLT-2受体，可减少肾小管对葡萄糖的重吸、促进葡萄糖从尿中排泄而达到降糖效果，从而减少糖代谢产物和糖基化终末产物的累积、减少氧化应激反应；另一方面，达格列净还可通过管球反馈系统调节入球小动脉，从而降低肾小球囊内压力[19]，减轻肾小球高压，延缓肾小球硬化，延缓DN的进展[20]。但达格列净对出球小动脉暂未发现有调节作用，而ACEI/ARB类药物[21]除了可调控血压外，尚可通过调节出球小动脉来降低肾小球囊内压力，两者联合使用可进一步调节肾小球囊内压，从而减少蛋白尿，保护肾脏。研究[22-23]表明，达格列净联合肾素-血管紧张素抑制剂可有效降低部分2型糖尿病肾病患者的蛋白尿，并有利于血糖的调控和心肾功能的长期保护。虽然两药对部分患者取得较好效果，但仍然有部分患者效果欠佳。本研究结果也表明达格列净联合厄贝沙坦对部分糖尿病肾病患者蛋白尿有明显的改善作用，且有利于患者血糖的调控，但仍有部分患者治疗无效。因此，在选择西药积极干预的同时，应当积极探索中医的治疗方法，采用中西医结合方法以便获得更好的治疗效果。

糖尿病肾病归属中医“消渴病肾病”“水肿”“肾劳”等范畴，是消渴病进一步发展导致肾虚不固，肾之封藏失司、固摄能力减退，精微物质从小便流失所致，以出现蛋白尿为标志和特征。正如《诸病源候论》所述“劳伤肾虚，不能藏于精，故因小便而精微出也”。因此，中医治疗当以健脾益肾为主，配以祛浊化瘀的治疗法则，攻补配合，共凑良效。黄芪益肾颗粒由黄芪15g，白术10g，淫羊藿15g，土茯苓15g，白茅根15g，蚕沙10g，生大黄3g，赤芍10g，川芎6g，郁金6g，石菖蒲10g组成。方中黄芪补气升阳，淫羊藿温肾壮阳，生白术补气健脾、燥湿利水共为君药，因此黄芪益肾颗粒可健脾温肾，可增强肾的固摄和封藏之力，防止精微物质的漏出，从而减少尿蛋白的丢失。另一方面，消渴病肾病由消渴发展而来，长期阴虚可导致阴虚内热，加之久病而瘀，方中白茅根凉血止血、清热利尿，大黄清热解毒、活血祛瘀，川芎活血行气，赤芍清热凉血、散瘀止痛，郁金活血行气止痛、凉血，共达凉血清热、活血祛瘀的功效，从而可改善肾脏的气血流通，改善肾小球的血供，减少消渴病肾病患者尿蛋白的排泄。方中石菖蒲、蚕沙和中化浊、土茯苓解毒除湿，可促进湿浊排泄，全方标本同治，能有效降低试验组中DN患者的血肌酐水平，对肾功能具有保护作用。

研究结果显示，试验组总有效率明显高于对照组，试验组治疗后24h尿蛋白排泄率、尿微量白蛋白与肌酐比值明显低于对照组，且与治疗前相比，试验组治疗后的血肌酐水平明显下降。可见，在糖尿病肾病早期治疗过程中采用中西医结合治疗方法，应用黄芪益肾颗粒联合达格列净+厄贝沙坦较单纯运用达格列净+厄贝沙坦治疗效果好，值得临床在治疗过程中借鉴和思考。但本研究尚未缺乏对黄芪益肾颗粒在糖尿病肾病进展防治中的分子作用机制进行研究和阐述，未能从分子方面进行阐述其作用。