萘啶衍生物的合成研究进展★

于 雪，柯 苗，张 娟

（咸阳职业技术学院医药化工学院，陕西 咸阳 712000）

萘啶是一类具有特殊结构的含氮杂环化合物，具有独特的共轭π 电子刚性结构。萘啶衍生物存在于许多活性天然产物中，如海洋天然产物来源的阿普他明（aaptamine）类生物碱Suberitine A-D[1]和Nakijinamines C-E 等[2]。同时，在杂环化学领域，萘啶衍生物是一类具有重要生物活性的有机化合物，以其优异的化学和生物活性而被广泛地研究和应用于药物分子设计及合成中，如拓扑异构酶Ⅱ抑制剂[3]、5-HT4 受体拮抗剂[4]、HIV-1 整合磷酸二酯酶受体抑制剂[5]、蛋白激酶CK-2 受体抑制剂等[6]、抗疟原虫的磷脂酰肌醇-4 激酶抑制剂[7]、选择性TGF-β I 型受体抑制剂等[8]。因此，近些年来，围绕萘啶衍生物的合成研究引起了科研工作者的广泛关注[9-10]。目前，已经有许多构筑萘啶环衍生物的方法被报道，主要包括Friedlaender 反应法合成、Combes 反应法合成、Gould-Jacobs 反应法合成等。

1 萘啶化合物的合成方法

1.1 Friedlaender 反应

Friedlaender 反应条件温和、收率及稳定性高、区域性和选择性较好，已被广泛应用于构筑各种结构新颖的萘啶化合物[11]。Chen 等[12]以4-取代的2，6-二氨基-吡啶-3，5-二甲醛（1）和取代的酮（2）为原料，利用Friedlaender 反应合成一种多取代萘啶化合物的有机化合物（3），反应过程[式（1）]简洁易行，产物收率较高。

Hsiao 等[13]以2-氨基-烟碱醛（4）、取代丙酮（5）、β-羰基磷酸酯（6）为主要原料，经过Friedlaender 反应得到2-取代-1，8-萘啶化合物（7）和2-取代-1，8-萘啶化合物（8）。该反应[式（2）]经过三组分“一锅法”合成得到2 种混合物，缺点是产物需要分离纯化，反应成本较高。

Dormer 等[14]探索了以有机碱催化为条件研究和合成萘啶类有机化合物（10）和（11），Friedlaender 环化策略实现高度的区域选择性合成，萘啶化合物（10）与（11）是2 号位含有取代基的1，8-萘啶类化合物作为取代的1，8-萘啶类化合物，该过程是在有机碱催化下经过缩合环化得到，见式（3）。

Peinador[15]研究小组以6-氨基-2-乙氧基-5-甲酰基-4-苯基烟腈（12）和2，3-丁二酮（13）为原料，在氢氧化钾催化下，合成得到多取代基的萘啶化合物（14）。该过程一步反应，得到1，8-萘啶类化合物，见式（4）。

2010 年，Shelara 等[16]利用Friedlaender 策略合成了具有显著荧光性能的萘啶类化合物（16）。以邻氨基苯甲醛（4）和氰基乙酰胺为起始原料，经环化缩合反应得到邻氨基喹啉化合物（15），化合物（15）再与氰基苯乙酮经过分子内克莱森缩合反应得到邻氨基苯并萘啶类化合物（16），该共轭结构[见下页式（5）]具有优异的荧光性能，在荧光探针方面具有重要的用途。

1.2 Combes 反应

Combes 反应是合成喹啉化合物的一种常用方法，也是以吡啶胺和1，3-二羰基化合物反应制备用于制备萘啶衍生物的重要方法。Greiner 等[17]以2-溴吡啶为原料经过Combes 反应，两步反应合成了多取代的萘啶衍生物（20），见式（6）。

Varadi 等[18]报道了一种可衍生化的2 位和7 位取代的1，8-萘啶衍生物，该研究以2，6-二氨基吡啶（21）为原料，和2-羟基丁二酸发生Combes 反应，得到7-氨基-1，8-萘啶-2-醇（22），然后再和乙酸酐发生N-酰基化反应得到萘啶衍生物（23），接着在三氯氧磷作用下发生氯代反应得到萘啶衍生物（24），最后通过钯催化偶联反应得到炔基取代的萘啶化合物（25），见式（7）。

Lambert 等[19]以2-甲基5-氰基-6-氯烟酸甲酯（26）与邻氨基苯甲酸酯衍生物（27）发生偶联反应得到中间体（28），然后在多聚磷酸作用下发生Combes 反应环化得到邻氨基苯并萘啶酯类化合物（29），该反应第二步需要经历高温和强酸性环境，具有一定的局限性，反应见式（8）。

1.3 Gould-Jacobs 反应

Gould-Jacobs 化学反应是现代合成羟基喹啉的经典策略之一。Sipoc 等[20]以2-（1-乙氧基乙基）丙二酸二乙酯（30）和苯胺发生缩合反应，形成烯胺中间体（31），经分子内Gould-Jacobs 关环反应得到4-羟基-2-甲基-1,6-萘啶-3-羧酸（32）。此反应可用于合成各种高度官能化的羟基取代萘啶化合物（32），见式（9）。

Tomita 等[21]以3-（6-氯-5-氟-2-甲基吡啶-3-基）-3-氧代丙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯和胺为原料合成得到烯中间体（34），然后发生Gould-Jacobs 关环，得到萘啶衍生物（35），然后与仲胺发生偶联反应得到萘啶衍生物（36），最后在酸性条件下水解得到1，8-萘啶衍生物（37），见式（10）。

2 结论与展望

萘啶是一类重要的含氮芳香杂环化合物，存在于许多活性天然产物药物分子中。因此，近年来，萘啶衍生物的合成已经成为有机化学及药物化学领域的热点课题。目前，已经报道的合成萘啶环衍生物的方法主要包括Friedlaender 反应法合成、Combes 反应法合成、Gould-Jacobs 反应法合成等。然而目前已经报道的方法尚存在一定的缺点，例如合成时间长、路线复杂、收率低、需要过渡金属催化等。因而，探索萘啶药生物的简单高效合成具有重要的研究意义，也是该领域后续研究工作的重点。本文综述了萘啶衍生物的合成方法，希望对萘啶衍生物合成的新方法提供一定的参考作用。