血清学指标水平变化对儿童急性骨关节感染继发脓毒症的早期预测价值分析

冯彦华，任 强，甄 磊，郝建宗，张 放，田苡任

(河北医科大学附属河北省儿童医院骨一科，河北 石家庄 050031)

儿童急性骨关节感染是小儿外科严重的感染性疾病，发病率高，约为8/10万[1]，具有严重的破坏性，致残率高，严重者可引发脓毒症[2]。脓毒症的病理生理过程是由于细菌内毒素引发机体过多的释放细胞因子和炎症介质继而引发的连锁反应，造成免疫紊乱，一旦控制不佳或延误治疗容易出现炎症反应失控从而危及患儿生命[3]。早期正确的诊断和及时合理的治疗是改善急性骨关节感染继发脓毒症预后的关键，目前对急性骨关节感染继发脓毒症时生化指标检测缺乏特异性，增加诊断过程中的不确定性，本研究旨在探讨血清学指标C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)及D-二聚体的水平变化在儿童急性骨关节感染继发脓毒症的早期诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月—2021年1月河北省儿童医院骨一科收治的急性骨关节感染患儿149例的临床资料，为骨关节感染组，其中男性82例，女性67例；年龄1～16岁，平均(5.65±1.32)岁；急性骨髓炎76例，化脓性关节炎45例，急性骨髓炎合并化脓性关节炎28例。选择同时期健康儿童71例作为对照组，其中男性36例，女性35例，年龄11个月～14岁，平均(5.83±1.45)岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。骨关节感染组依据是否继发脓毒症将急性骨关节感染组分为普通感染组108例和脓毒症组41例，普通感染组男性60例，女性48例，平均年龄(6.24±1.14)岁，平均入院时病程(3.35±1.24)d，急性骨髓炎55例，化脓性关节炎35例，急性骨髓炎合并化脓性关节炎18例；脓毒症组男性22例，女性19例，平均年龄(5.96±1.84)岁，平均入院时病程(4.04±1.25)d，急性骨髓炎21例，化脓性关节炎10例，急性骨髓炎合并化脓性关节炎10例。普通感染组和脓毒症组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经过医院伦理委员会批准同意。患儿及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2研究分组 纳入标准：①急性骨关节感染患儿；②脓毒症患儿纳入标准符合《2016年脓毒症最新定义与诊断标准》；③临床资料完善患儿。排除标准：①急性骨关节感染合并血液疾病者；②急性骨关节感染合并肿瘤疾病者；③急性骨关节感染但临床资料不完善者。

1.3研究方法 急性骨关节感染或脓毒症确诊时、正常对照组儿童体检时，采集外周静脉血行CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚体检测。应用酶联免疫吸附法测定血清CRP、PCT、IL-6水平，正常水平分别为CRP(0～10 mg/L)、PCT(0～0.06 μg/L)、IL-6(0～5.90 pg/L)，试剂盒购于南京贝伽生物科技有限公司；应用魏氏法检测ESR，正常水平为男性0～15 mm/h，女性0～20 mm/h；应用免疫比浊法进行测定D-二聚体，正常水平为0～0.55 mg/L，试剂盒由strumentation Labora-tory Co公司提供。所有检测均严格按照试剂盒上的使用标准以及说明书的进行规范操作。

1.4观察指标 ①记录骨关节感染患儿入院确诊时的年龄、性别、病程时间、发病部位；②依据《2016年脓毒症最新定义与诊断标准》将骨关节感染组分为普通感染组和脓毒症组；③比较急性骨关节感染组和正常对照组、普通感染组和脓毒症组血清CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚体水平；④分析急性骨关节感染继发脓毒症的独立危险因素；⑤分析血清学指标CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚体水平对急性骨关节感染继发脓毒症的早期诊断价值。

1.5统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件分析数据。计量资料比较采用t检验。计数资料比较采用χ2检验。应用Logistic回归分析急性骨关节感染继发脓毒症的危险因素，绘制受试者工作曲线(receiver operator characteristic curve, ROC)并计算曲线下面积(area under curve，AUC)分析CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚体对急性骨关节感染继发脓毒症的早期预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1骨关节感染组和正常对照组血清学指标比较 急性骨关节感染组CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚体水平均高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 急性骨关节感染组和正常对照组血清学指标比较

2.2普通感染组和脓毒症组血清学指标比较 普通感染组CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚体水平均低脓毒症组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 普通感染组和脓毒症组血清学指标比较

2.3急性骨关节感染继发脓毒症血清学指标的多因素Logistic回归分析 以急性骨关节感染是否继发脓毒症(是=1，无=0)为因变量，患儿的年龄(<2岁=1，≥2岁=2)、性别(男性=1，女性=2)、入院时病程时间(<3 d=1，≥3 d=2)、感染部位(急性骨髓炎=1，化脓性关节炎、急性骨髓炎合并化脓性关节炎=2)以及血清学CRP(<36 mg/L=1，≥36 mg/L=2)、ESR(<44 mm/h=1，≥44 mm/h=2)、PCT(<0.09 μg/L=1，≥0.09 μg/L=2)、IL-6(<12 pg/L=1，≥12 pg/L=2)、D-二聚体(<0.75 mg/L=1，≥0.75 mg/L=2)为自变量进行多因素Logistic回归分析进行多因素Logistic回归分析，结果显示CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚体升高是急性骨关节感染继发脓毒症的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 骨关节感染继发脓毒症的多因素Logistic回归分析

2.4血清学指标对急性骨关节感染继发脓毒症的预测价值分析 ROC曲线分析显示CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚体及5项指标联合检测AUC分别为0.569、0.705、0.827、0.876、0.816、0.934。5项联合检测的AUC大于单独检测，其敏感度和特异度也高于单独检测，分别为95.43%、94.53%。CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚体对预测急性骨关节感染继发脓毒症的最佳截断值分别为50.52 mg/L、58.22 mm/h、0.19 μg/L、31.33 pg/L、1.21 mg/L。见表4。

3 讨 论

儿童骨关节感染包括化脓性骨髓炎和化脓性关节炎，一般按病程分为急性(<14 d)、亚急性(14 d～3个月)和慢性(>3个月)。儿童急性骨髓炎常起病于骨骺端，其部位临近关节，可由化脓性关节炎进展而来，而有的骨骺骨髓炎又可导致化脓性关节炎，两者之间存在很强的交互性，因此将儿童急性骨髓炎和急性化脓性关节炎作为一个整体概念进行论述。由于儿童机体免疫系统发育不完善，细菌感染后易逆行入血，且骨髓炎本身最常见的原因为血源性感染，细菌入血并释放毒素一旦控制不佳易引起脓毒症[4]。脓毒症相关的炎症反应和凝血功能紊乱可快速发展至弥散性血管内凝血进而危及患儿生命，弥散性血管内凝血首先表现为短暂的高凝状态，进而出现消耗性低凝状态，同时伴发有继发性纤溶亢进，由于其病理生理过程复杂，对其各个状态的判定缺乏特异性指标[5-6]。故临床医务工作者需要掌握快速诊断脓毒症的检查手段，早期识别脓毒症并指导临床治疗尤为关键。

急性骨关节感染患儿血液指标会出现一定的变化，通过各项指标变化的敏感度和特异度提高对儿童急性骨关节感染是否继发脓毒症的诊断是本研究的重点，对提高治疗效果，改善患儿的预后有着至关重要的临床意义。CRP属于炎症的非特异性指标，在炎症反应过程中可快速升高，由于其半衰期较短，反应比较灵敏，故在炎症开始的数小时内即开始升高，通常在炎症开始后48 h达到高峰，伴随着炎症的消退而逐渐恢复正常，故常作为急性感染性疾病的诊断、病情的监测以及预后判断的指标[7-8]。ESR作为评估炎症过程中的另一非特异性指标在临床中具有广泛应用，急性骨关节感染的发病过程中由于病灶区域的炎症反应以及局部组织的变性坏死，致使大量炎症细胞浸润聚集，一般会出现明显的血管炎症反应，导致ESR升高，在治疗后随病情好转其水平逐渐恢复正常[9-10]。Saleh等[11]研究显示在急性骨关节感染炎症恢复过程中ESR水平变化较CRP慢，且随病情加重会逐渐升高，提示在急性骨关节感染继发脓毒症过程中其血管炎症反应会持续存在且呈现加重趋势。除CRP和ESR外PCT也是在临床中应用较为广泛的炎症指标，当机体受到细菌感染后处于炎症状态，炎症细胞受到刺激会大量分泌PCT，其数值的大小可在一定程度上反映炎症的轻重程度[12]。

当急性骨关节感染继发脓毒症时体内炎症水平较未发生脓毒症时重，机体炎症状态明显，各项炎症指标均会明显升高，本次研究结果显示，CRP、ESR、PCT在急性骨关节感染组高于正常对照组、脓毒症组高于普通感染组，作为独立危险因素对继发脓毒症的诊断具有一定的意义，通过ROC曲线分析显示其最佳截断值分别为50.52 mg/L、58.22 mm/h、0.19 μg/L，这提示在临床中若遇到急性骨关节感染进行炎症指标检测时如果上述指标超过最佳截断值时需警惕继发脓毒症的可能，这也为临床中对疾病进展的判断提供了一定的依据。此外，在急性骨关节感染的病程发生发展过程中通常存在深部骨组织以及关节腔的感染，而PCT对深部组织感染具有较高的诊断价值[13]。本研究结果显示，PCT作为急性骨关节感染继发脓毒症的独立危险因素之一，其敏感度和特异度均高于CRP和ESR，这也反映了PCT水平变化和急性骨关节感染病情的进展程度呈正相关且诊断价值优于CRP和ESR。

急性骨关节感染继发脓毒症后会引起机体凝血功能紊乱，最终可导致弥散性血管内凝血[14]。而D-二聚体是纤维蛋白经活化和水解的产物，其在体内的升高可反映凝血和纤溶系统的激活或亢进，Semeraro等[15]研究显示，D-二聚体可作为评估脓毒症预后的重要指标。本研究结果表明，脓毒症组D-二聚体水平高于普通感染组，可作为继发脓毒症的独立危险因素，最佳截断值为1.21 mg/L，提示急性骨关节感染后检测D-二聚体对判断是否继发脓毒症具有积极意义。

IL-6也是机体重要的炎性细胞反应因子，在炎症的发生过程中可启动炎性级联反应，参与并介导机体多种炎症免疫反应过程，儿童机体免疫系统发育不完善使IL-6在儿童急性骨关节感染炎症过程中起到不容忽视的作用，通常炎症过程可刺激大量的IL-6释放入血，而大量的IL-6又能刺激并促进原始骨髓源性细胞增殖分化，增强自然杀伤细胞的裂解功能，反过来刺激并加重炎症反应[16-17]。在急性骨关节感染患儿病程进展过程中其炎症免疫也会随着病程进展逐渐加重，反映在指标中的变化为IL-6水平会不断升高，在本研究结果中，IL-6的最佳截断值为31.33 pg/L，AUC面积大于CRP、ESR、PCT和D-二聚体，作为急性骨关节感染继发脓毒症的独立危险因素其敏感度和特异度均大于上述4项指标，同样提示急性骨关节感染后若IL-6超过上述数值时需高度警惕继发脓毒症的可能且诊断价值优于上述4项指标。

儿童急性骨关节感染属于小儿外科急诊，如不能早期合理的处置后期可能预后很差，而脓毒血症无疑是儿童急性骨关节感染最凶险的并发症，一旦出现更应及时准确的处理，以往文献中对儿童急性骨关节感染继发脓毒症的报道较少。本研究旨在评估儿童急性骨关节感染继发脓毒症的危险因素以及预测价值，经多因素Logistic回归分析显示CRP、ESR、PCT、D-二聚体、IL-6升高是儿童急性骨关节感染继发脓毒症的独立危险因素，提示上述指标对评估急性骨关节感染继发脓毒症具有重要的临床价值，可作为急性骨关节感染继发脓毒症的预测指标，将上述指标带入ROC显示各项指标单独检测AUC小于5项指标联合检测，其敏感度和特异度也是5项指标联合检测大于单独检测，故5项指标联合检测具有更高的预测效能，可作为指导儿童急性骨关节感染继发脓毒症的诊断、治疗及改善预后的检测指标。