运用倾向性评分匹配法评价真实世界抗菌药物不同厂家制剂的治疗效果——以万古霉素为例

韦坤璇 罗 俊* 刘国萍 张昕林

万古霉素为一种糖肽类型抗生素，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的一线药物[1]。自从1958年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市并在临床上投入使用以来，万古霉素的临床疗效已被高度认可[2]。但进口和国产两个不同厂家的药品，在实际临床治疗效果方面有不一样的口碑。两种药品质量是否同质，临床效果是否有差异，影响万古霉素疗效的因素（除耐药菌种的增加外）有哪些？目前尚无定论。本文应用倾向性评分匹配法（propensity score matching, PSM），将某院2020年1—12月住院患者使用国产或进口万古霉素后的各项指标进行回顾性分析，探讨国产与进口万古霉素治疗效果两者之间是否有差异，以及可能影响药物治疗效果的因素，旨在为临床抗菌药物的合理使用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用真实数据进行病例回顾性分析，选取2020年1—12月广西医科大学第一附属医院住院部收治的使用国产与进口万古霉素患者为研究对象。纳入标准：1）进行万古霉素血药浓度监测；2）记录使用万古霉素前后的白细胞计数；3）有使用万古霉素后结局记录；4）年龄0～83岁。排除标准：1）治疗过程中国产与进口万古霉素均使用过；2）卧床无法测量身高体重或身高体重参数出现错误。

1.2 方法

国产万古霉素：由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产的注射用盐酸万古霉素（500 mg/瓶）；进口万古霉素：由Eli Lilly Italia S. P. A.生产的注射用盐酸万古霉素（500 mg/瓶）。

1.3 观察指标

根据电子病历资料，采集患者住院号ID、年龄、性别、体重指数（BMI）、民族、吸烟史、饮酒史、抗生素联合应用情况、万古霉素的来源等指标，并通过住院号查看患者病历记录万古霉素血药浓度情况、应用万古霉素前后白细胞计数变化情况。

评估用药后结局：以患者用药后体温有下降趋势，和（或）不用联合其他抗菌药物可以进行抗菌药物降阶梯，安全出院为有效；以患者用药后体温无下降，和（或）需要联用其他抗菌药物，和（或）死亡为无效。

安全性评价：记录两组患者不良反应情况，并评估与药物的相关性。

1.4 统计学分析

收集整理使用国产万古霉素或进口万古霉素进行治疗并监测记录万古霉素血药浓度的患者病历资料，使用PSM进行回顾性研究。应用SPSS 22.0统计软件，进行数据处理，分类变量运用χ2检验，偏态资料之间的比较采用秩和检验（Mann-Whitney U）检验，设定匹配容差后完成匹配。对配对成功组中的逐个变量进行单因素Logistic回归分析，排除混杂因素，将单因素分析中P＜0.1的变量纳入多因素Logistic回归分析模型，P＜0.05为差异有统计学意义，找出影响治疗效果的关键因素。

2 结果

2.1 倾向性评分匹配变量赋值

设置9个变量作为倾向性评分匹配的待平衡变量，各研究因素的赋值见表1。2020年间未收集到有关万古霉素不良反应报告，因此药物安全性指标不纳入统计分析项目内容。

表1 倾向性评分匹配变量赋值

2.2 两组患者一般资料比较

共有288例患者符合标准纳入研究，PSM匹配前，使用国产或进口万古霉素患者年龄、BMI、吸烟史指标差异有统计学意义（P＜0.05），表明两组患者的一般资料不平衡，运用ISM匹配后，共有71对患者匹配成功，所有指标均匹配平衡（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者一般资料比较

2.3 国产万古霉素组与进口万古霉素组治疗效果比较

匹配后，万古霉素进口组有效率高于国产组（P＜0.05）。见表3。

表3 国产万古霉素组与进口万古霉素组治疗效果比较(PSM匹配后)

2.4 进口万古霉素组影响治疗效果因素的Logistic回归分析结果

匹配后，运用单因素Logistic回归分析了进口万古霉素组影响治疗效果的因素，发现仅年龄（P=0.01）有统计学差异（P＜0.05），其他指标均P＞0.1，因此不再进行多因素Logistic回归分析。见表4。

表4 进口万古霉素组影响治疗效果因素的单因素Logistic回归分析(PSM匹配后)

2.5 国产万古霉素组影响治疗效果因素的Logistic回归分析结果

匹配后，对国产万古霉素组进行单因素Logistic回归分析，发现民族（P=0.01）、吸烟史（P=0.02）、万古霉素血药浓度情况（P=0.04）、白细胞计数变化情况（P=0.09）4个指标均P＜0.1。见表5。

表5 国产万古霉素组影响治疗效果因素的单因素Logistic回归分析(PSM匹配后)

因此，将民族、吸烟史、万古霉素血药浓度情况、白细胞计数变化情况纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示：民族（OR=4.90，95%CI：1.50～16.00）、吸烟史（OR=0.23，95%CI：0.07～0.81）均P＜0.05，差异有统计学意义。而万古霉素血药浓度情况、白细胞计数变化情况P=0.05。见表6。

表6 国产万古霉素组影响治疗效果因素的多因素Logistic回归分析(PSM匹配后)

3 讨论

在不考虑商业因素影响的情况下，临床医师比较偏爱使用进口万古霉素。本研究结果显示，万古霉素进口组有效率明显高于国产组。万古霉素不同厂家，制剂辅料、生产工艺、生产质控管理上会有不同，这些不同会导致各厂家生产的万古霉素在制剂方面存在差异性，如不溶性微粒的差异，可能对治疗效果产生一定影响[3]。

另外，国内有学者针对不同厂家的万古霉素的临床治疗效果研究表明，国产组和进口组在基线资料可比的情况下，两组患者使用不同厂家的万古霉素治疗，同一时间内的谷浓度分布存在差异[4]。而万古霉素血药浓度与其治疗效果[5]和不良反应发生[6]有直接的关系。

本研究中，民族因素在匹配后的治疗效果多因素Logistic回归分析中有统计学差异，说明民族影响因素可能与药物基因组学以及药物遗传学有关。民族在各项研究纳入的患者基线资料中多有记录，但民族差异对于治疗效果影响的确切说明则数量颇少。文献检索后发现，强调以民族为万古霉素治疗效果主要影响因素的文献很少，但药物反应及目标治疗剂量在个体之间是不尽相同的，可变性在很大程度上是由遗传决定的基因多态性导致的[7]，可能会影响药物的血药浓度[8-9]。

国内学者也提出过关于某少数民族的药物基因组变异情况[10-11]，我国是多民族国家，少数民族来源多且复杂，分布地域广泛，应开展基因检测研究，补充少数民族的基因组学，以最大程度地发挥药物的治疗效果。

本研究中，匹配后的治疗效果多因素Logistic回归分析的吸烟史因素差异有统计学意义，说明吸烟对正在使用万古霉素治疗患者可能有一定影响。烟草中所含的物质会对万古霉素的治疗效果产生影响，其主要通过诱导CYP2E1、CYP1A1、CYP1A2转移酶的活性，从而加速药物代谢，减少吸收，降低生物利用度[12-14]。国内也曾为此做过研究，探究内容包括吸烟是否会对口腔变形链球菌的万古霉素耐药性产生影响，结果表明吸烟者的口腔变形链球菌对万古霉素耐药性低于不吸烟者，且有显著差异[15]。临床用药时应综合考虑监测患者血药浓度及吸烟习惯，根据实际情况及时调整给药剂量。

本研究是基于真实世界数据下，采用PSM对进口和国产万古霉素的治疗效果进行评价。经过PSM对真实数据调整后，将数据进行“事后随机化”，使观察数据达到类似“随机分配数据”的效果[16]。经匹配后，均衡了组间的偏倚和混杂因素，最后得到进口万古霉素与国产万古霉素治疗效果存在差异性的结果，与一线临床医师用药真实感受一致。同时，本研究存在单中心回顾性研究、样本量相对较少等缺陷，若后续纳入多中心、大样本量数据研究，应该会得到更加真实可靠的临床数据。