肾结石对高血压患者血压影响的研究进展

刘瑞豪

1.深圳市坪山区妇幼保健院（南方医科大学坪山总医院）坑梓社区健康服务中心，广东 深圳 518118；2.广州医科大学 公共卫生学院，广东 广州 510182

0 引言

我国尤其是南方地区是泌尿系结石的高发地，泌尿系结石中以肾结石最为常见，输尿管结石和下尿路结石也常与肾结石并发。目前普遍认为肾结石与高血压的发生、发展有关，国内针对两者关系的研究在20世纪90年代就已经开始。近年来高血压患者的综合健康管理越来越受到重视，针对各项高血压危险因素的一级、二级预防对于改善高血压患者的预后和生活质量起到了关键作用。而肾结石这一疾病亦是高血压可干预的危险因素之一。本文就肾结石对高血压患者血压影响的研究进展作一综述。

1 我国肾结石流行病学的研究进展

肾结石是泌尿系统的多发病，可引起肾功能减退、泌尿系感染、疼痛等损害患者生活质量的并发症[1]。我国是肾结石病的高发地，在广东省地区肾结石是一种常见病。有研究组认为泌尿系结石的形成与气候关系密切，气温越高，该地区居民患尿路结石疾病的风险越高[2]，因此我国肾结石在每年夏季高发，而彩色多普勒超声能有效地发现结石患者[3]。但是相比于黄种人，生活于赤道附近热带地区的非洲黑种人尿石症的患病率并不高，黑种人移民至美洲并经过数代，其尿石症患病率仍低于同地区的白种人。由此推断黑种人或许具有不易患泌尿系结石的某些机体遗传因素。自20世纪80年代我国实行改革开放以来，广东省尤其是深圳经济特区涌现来自各省市的人口，这也使得广东省地区在一些疾病的时空分布上出现了变化。一项针对珠海市南屏镇本地居民15，872人和由长江以北地区迁入3～10年的居民13，925人的问卷调查显示，由长江以北地区迁入居民泌尿系结石的患病率高于当地居民[4]。在相同的饮食和气候条件下，原长江以北地区居民更容易患泌尿系结石，或许可推测长江以北的外来人口具有某些促进结石形成的遗传基因。一项纳入了13，200例（其中居住于长江以南地区占9，812例）泌尿系结石患者的临床调查研究显示，上尿路结石（肾结石和输尿管结石）患病率明显高于下尿路结石（73.0%vs.27.0%，P＜0.01），病因不明的泌尿系结石患病率在增加，草酸钙结石成分最常见，泌尿系结石高发年龄是20～50岁[5]。由此可知肾结石在泌尿系结石中占据重要位置，且肾结石的病因在变得复杂，多在中青年期间患病，这与当前高血压的发病时期接近。

一项针对我国中部和北部七个不同省市地区的3，360位年龄大于40岁居民无症状肾结石的患病率的研究显示，肾结石的总体患病率为8.39%，男性与女性未显示统计学差异[6]。但另一项针对在深圳市医院中进行健康体检的18，734名体检者的研究却显示男女性患病率不相同，男性明显高于女性（9.68%vs.4.45%，P＜0.001），其认为男性患病率高于女性的原因与泌尿系解剖学结构差异、性激素差异和饮食生活习惯不同等有关[7]。研究认为上述两项研究在男女性患病差异方面存在矛盾，或许是由于前者的研究对象是40岁以上的人群，未涵盖18～40岁这一年龄层的人群，而后者仅针对来院体检的各个年龄段的成年人，因而可反映男女性在解剖学和性激素水平、饮食生活习惯方面的差异。一项面向我国华南、华北、华中、华东、华北、东北和西南、西北7个不同区域的14个县/区的旨在研究影响中国大陆地区成人尿石症患病因素的调查显示，尿石症的患病率在14个县/区存在差异（χ2=711.523，P＜0.001），其中以广东省农村地区患病率最高，为35.99%，且7个区域总体患病率男性高于女性（17.35%vs.14.30%，P＜0.001）[8]。

目前国内尚未开展完整的针对全人群泌尿系结石的相关流行病学调查研究。面向某些地区的、小范围的调查研究均支持泌尿系结石患病率逐年增加。泌尿系结石发病率居高不下与当地气候、工作于高温环境、汗液排出增多、未及时补充水分等有关[9]。在深圳市地区，由于大中小型工厂众多，高温作业的工人人数占社区居民总人数的比例较高，这亦是一项促进泌尿系结石发病率增加的原因。一项面向广东省清远市清新县的水质和人口肾结石患病情况的调查显示，每天平均饮水量大于2，000mL可以显著降低肾结石的发生风险[10]。对于广东省地区或深圳市，当地夏季的高气温、日照时间长、水质等因素无法改变，但改善工作环境、生活方式、及时补充足量水分等措施是在社区健康素养促进的宣传或讲座中可以推广应用的，因此社区医师可在此方面加强对当地居民的健康指导。

2 肾结石对高血压患者的血压影响及其病理机制

肾结石患者并发上尿路梗阻后，由于肾盂压力升高、肾盂扩张刺激机体释放的血栓素A2水平上升，使肾脏入球小动脉收缩，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），引起肾素、血管紧张素Ⅱ释放增多，使机体动脉收缩并导致水钠潴留，进而引起血压上升。而肾盂、输尿管处的结石阻塞尿液的流出道，使尿液排泄速度减慢，也可加重水钠潴留，另外长时间的慢性上尿路梗阻会损伤肾脏功能，引起心房钠利尿激素（atrial natricuretic polypeptius，ANP）等激素分泌减少，而ANP可抑制血管平滑肌的收缩[11]。

而不伴上尿路梗阻的肾结石也会影响机体血压的调控，肾结石和高血压是互为影响的关系，一项纳入34，895名受试者的横断面研究显示，高血压患者发生肾结石的风险是血压正常者的1.47倍[12]。国外有研究表明肾结石患病率与高血压患病率正相关[13-14]。也有国内学者发表的病例对照研究显示，泌尿系结石与高血压风险升高相关（OR=1.32，95%CI 1.08～1.62）[15]。

有学者认为肾结石和高血压具有某些一致的病理生理机制[16]，因而肾结石可引发血压的异常[17]，使血压出现起伏。钙盐是大多数泌尿系结石的主要成分，血液钠离子浓度升高会导致尿中钙离子浓度上升，即尿钙排泄增多，加速泌尿系结石产生。而血液钠离子浓度与血压密切相关，钠离子浓度升高会引起血压上升。高血压与高钙尿的相关性已经在其他研究中得到证实，但其机制尚未阐明[18]。不伴高血压的泌尿系结石患者每天尿钙排泄比伴高血压的患者低12%[19]，这说明高血压可以使尿液中钙离子浓度升高，促进泌尿系结石的形成。Blackwood及其研究团队的学者研究发现，大多数正常人群每日尿钙排泄增加0.28mmol可使收缩压升高20mmHg（1mmHg=0.133kPa），每日尿钙排泄增加0.22mmol可使舒张压升高10mmHg[20]。研究认为尿钙排泄增加是由于血液中钠离子浓度上升所致，高钠饮食共同导致了尿钙增加和血压升高，因此上述研究的发现或许只是一种相关现象，并非真正的因果关系。

肾结石与高血压患者血压升高的相关性的机制还可能与肾脏的钠离子、枸橼酸盐、琥珀酸盐的协同转运有关，尿液中琥珀酸盐增多、高草酸盐和枸橼酸盐降低会增加肾脏草酸钙结石的发生率，肾小球旁系结构中琥珀酸盐的增多可刺激肾素分泌，从而通过RAAS激活升高血压[21]。有动物研究发现，肾素、血管紧张素分泌增加和ROS增多与肾结石的形成有关[21]。有国外学者通过敲除雄性小鼠的slc26a6蛋白（与抑制尿液中枸橼酸盐重吸收相关、参与碳酸氢盐分泌的转运蛋白[22-23]）发现，敲除slc26a6蛋白的小鼠的尿液中枸橼酸下降并出现肾结石，而血浆中肾素水平出现升高[24]，而肾素升高、RAAS激活同血压异常相关。笔者认为以上研究仅能说明低枸橼酸饮食和高琥珀酸饮食可增加肾结石发病率，同时也可使血压升高，并不能阐明肾结石与血压升高的因果关系。

一项纳入了166名患肾结石女性和1，264名未患肾结石女性的回顾性队列研究显示，患肾结石女性组的子痫前期发病率高达16%，未患肾结石女性组，其子痫前期发病率则为8%，患肾结石女性妊娠期子痫前期发生率高于未患肾结石女性（16%vs.8%，P=0.002）[25]。子痫前期主要表现为血压上升、蛋白尿或水肿等，其疾病机制包括血管内皮炎症反应、RAAS激活、遗传因素、营养不足等，因此推测肾结石患者体内可能也存在血管内皮的炎症反应、RAAS激活、遗传、营养等方面的不良因素，这些因素均与血压上升相关。而兰德尔斑块学说可以解释对这一现象的推测。兰德尔斑块是在肾乳头或其周围肾间质内形成的结晶体，其最终可形成结石，这一病理过程与血管钙化斑块形成的过程相似[26]。兰德尔斑块可刺激交感神经兴奋引起血压升高，同时其可导致肾单位丧失，使肾入球小动脉收缩，进而出现肾间质缺血、氧化应激和免疫炎症反应而引发肾损伤，最终降低肾脏对血压的负反馈调节，进一步加剧血压上升。笔者认为，相比于前述的关于肾结石形成与血压升高的病理机制的研究，兰德尔斑块学说认为结石中的兰德尔斑块可直接或间接地促使血压升高，其被认为是血压升高的原因之一。

肾结石的形成也与机体代谢功能异常，如血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗等有关，而这些因素均参与了人体血压升高的过程。国内学者通过调查研究发现尿石症的发生与低密度脂蛋白升高具有相关性，其认为低密度脂蛋白水平越高，则低密度脂蛋白转运的胆固醇可在肾脏动脉血管内皮聚集，进而产生动脉粥样硬化斑块使肾动脉血流受阻，最终导致肾脏排泄功能减退而引发肾结石生成[8]。因而肾结石患者可能存在低密度脂蛋白等物质的代谢紊乱，而低密度脂蛋白升高也是高血压发生、发展的危险因素。

综上所述，肾结石影响高血压患者血压的病理机制与兰德尔斑块、尿钙排泄及钠离子、枸橼酸盐、琥珀酸盐的协同转运，以及氧化应激和免疫炎症反应、机体代谢异常等相关，但每一种机制均缺乏足够的证据支持。

3 展望

肾结石的形成涉及多种因素[27]，已形成的肾结石对血压的影响也涉及多种病理机制。肾结石与高血压的相关性已经被证实，两者之间存在相互影响，但是其确切的病理机制仍未明确[28]。另外，肾结石作为高血压的一项可干预因素，在社区高血压患者的治疗和管理中，对于已经接受药物和生活方式干预的患者，其血压是否仍受肾结石的影响及影响程度如何，目前的研究仍较少。因此可针对这一方面开展临床研究，为高血压的综合性照顾和危险因素干预提供更多研究证据。