沙库巴曲缬沙坦钠对左室射血分数≤40%的慢性心力衰竭患者的影响

师晓杰，牛方卿

(1.襄城县人民医院 心血管内科，河南 许昌 461700；2.阜外华中心血管病医院 冠四病区，河南 郑州 451464)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)为常见的心血管病变，病理表现主要为心肌结构变化与心功能损伤[1]。研究指出，我国心力衰竭总发病率达9%，我国心力衰竭患者有400多万人，且随年龄增加其发病率持续升高[2]。临床主要采用强心、扩血管、利尿等药物减轻症状，减缓病情进展，但预后仍欠佳[3]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)与交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)长时间过度激活会进一步恶化患者心室重塑[4]。沙库巴曲缬沙坦钠为新型抗心力衰竭药物，由沙库巴曲与缬沙坦构成，能有效调控RAAS过度激活[5]。本研究旨在了解沙库巴曲缬沙坦钠对左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%的CHF患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2020年7月襄城县人民医院接收的98例LVEF≤40%的CHF患者作为研究对象，依据药物治疗方案分为常规治疗组(n=49)和联合治疗组(n=49)。联合治疗组：男24例，女25例；年龄33～50(41.38±3.83)岁；纽约心脏病协会(New York Heart Disease Association，NYHA)分级Ⅰ级16例，Ⅱ级18例，Ⅲ级15例；原发病冠心病11例，扩张型心肌病15例，高血压心脏病13例，肺源性心脏病10例。常规治疗组：男27例，女22例；年龄33～51(42.09±4.37)岁；NYHA分级Ⅰ级14例，Ⅱ级17例，Ⅲ级18例；原发病冠心病10例，扩张型心肌病13例，高血压心脏病12例，肺源性心脏病14例。两组一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究经襄城县人民医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 选取标准(1)纳入标准：符合2018版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[6]中CHF的诊断标准；心脏超声显示LVEF≤40%；临床表现为心动过速、阵发呼吸困难等；病程超过3个月；NYHA分级为Ⅰ～Ⅲ级；患者/家属同意本研究治疗方案，且签署知情同意书。(2)排除标准：伴血流动力学不稳定；合并致命性的心律失常、≥Ⅱ度房室传导阻滞、心源性休克；伴肾、肝功能严重异常；伴恶性肿瘤；对本研究药物有变态反应；合并精神障碍或认知障碍。

1.3 治疗方法常规治疗组接受常规对症支持治疗，即接受利尿剂、洋地黄制剂、扩血管药、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂等治疗。联合治疗组在常规治疗组的基础上加用沙库巴曲缬沙坦钠(Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号H20170342)治疗，口服，初始剂量为每次25 mg，每日2次，根据患者病情可逐渐增加用药剂量，最大用药剂量不超过每日400 mg。两组持续治疗4个月。

1.4 观察指标(1)临床疗效。评估标准为：NYHA分级较治疗前改善不低于2级为显效；NYHA分级较治疗前改善不低于1级为有效；NYHA分级无变化甚至加重为无效。总有效率为显效率、有效率之和。(2)心功能。观察治疗前及治疗1、3个月的心功能，即LVEF、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)。利用心脏超声仪[荷兰飞利浦公司，型号SSH-880CV(Aatida)]检测患者的LVEF、LVEDD。(3)实验室指标。检测治疗前及治疗1、3个月的实验室指标，即亲环素A(cyclophilin A，CYPA)、生化分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)。取晨起4 mL空腹静脉血，3 600 r·min-1离心12 min，半径15 cm，取上清液，采用酶联免疫吸附法测血清CYPA、GDF-15水平，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司。(4)主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率。包括恶性心律失常、心肌梗死、顽固性心绞痛等。

2 结果

2.1 总有效率联合治疗组无效8例，有效21例，显效20例；常规治疗组无效18例，有效20例，显效11例。联合治疗组总有效率(83.67%)高于常规治疗组(63.27%)(χ2=5.235，P=0.022)。

2.2 心功能治疗前，两组心功能指标LVEF、LVEDD对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1、3个月后，联合治疗组LVEF高于常规治疗组，LVEDD低于常规治疗组(P<0.05)。见表1。

2.3 实验室指标治疗前两组血清CYPA、GDF-15水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1、3个月时联合治疗组血清CYPA、GDF-15水平低于常规治疗组(P>0.05)。见表2。

2.4 MACE联合治疗组心肌梗死1例，恶性心律失常1例；常规治疗组顽固性心绞痛1例，心肌梗死2例，恶性心律失常1例。联合治疗组MACE发生率(4.08%)与常规治疗组(8.16%)对比，差异无统计学意义(χ2=0.178，P=0.674)。

表1 两组心功能对比

表2 两组实验室指标对比

3 讨论

按照LVEF是否升高来可将心力衰竭患者分为LVEF 40%～50%的中间型、LVEF<40%降低型与射血分数保留型3类[7]。临床针对射血分数降低型患者行统一治疗方案使LVEF升高到50%及以上[8]。在各项指南中，β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体阻滞剂联用为治疗CHF的常见方案，能有效改善患者预后，但治疗期间病死率较高[9]。

研究指出，心力衰竭时激活SNS、RASS，同时也激活脑钠肽系统，脑钠肽能舒张血管，促进尿钠排泄，拮抗RAAS等，并下调SNS活性，因此，提高脑钠肽水平有利于改善心功能；脑钠肽可调控脑啡肽酶，增加血浆B型脑钠肽水平，但单一脑啡肽酶抑制剂效果不佳，需联用RAAS抑制剂[10]。本研究显示，较常规治疗组，联合治疗组总有效率较高，LVEF升高，LVEDD下降，提示沙库巴曲缬沙坦钠联合常规对症支持治疗可提高治疗效果，改善心功能。沙库巴曲缬沙坦钠中的缬沙坦成分可有效阻断血管紧张素Ⅱ型受体，沙库巴曲作为前体药物，进入体内后可代谢为脑啡肽酶抑制剂，发挥抑制脑啡肽酶作用，下调脑钠肽降解[11]。SNS、RASS可对抗神经内分泌引发的血管收缩、适应性重构与水钠潴留等改变，调控肾素与醛固酮释放，起到血管扩张、减少心肌肥厚、减少心脏前后的负荷、抑制心室重塑的作用[12]。两组MACE发生率差异无统计学意义，可能与随访时间不够长、病例选择例数较少有关，故可延长随访时间，扩大选例，对MACE发生风险进一步分析。

GDF-15大量释放可启动机体的自我保护，阻止心肌细胞的凋亡、重塑，且此时心肌细胞供给养分异常，阻滞心肌细胞正常生长，使大量CYPA被释放，且其结合相应抗氧化蛋白，刺激心肌细胞的抗氧化作用，以免心肌细胞因过度劳累而凋亡，体内CYPA呈高表达时能促进平滑肌增生，激活单核吞噬系统，分泌大量炎症因子，加重病情[13]。本研究结果显示，治疗1、3个月，联合治疗组患者的血清CYPA、GDF-15水平低于常规治疗组，提示联合治疗可调控患者的血清CYPA、GDF-15水平，有利于病情转归。但本研究不足之处为未探讨沙库巴曲缬沙坦钠调控血清CYPA、GDF-15水平具体机制，可进一步分析。

综上，LVEF≤40% CHF患者接受沙库巴曲缬沙坦钠辅助治疗时，可提高临床效果，改善患者的心功能，并下调血清CYPA、GDF-15水平，从而进一步改善患者预后。