IL-36在炎症性肠病中的研究进展

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种主要累及肠道的慢性炎性疾病，根据疾病特点主要分为克罗恩病和溃疡性结肠炎两类。目前关于IBD的致病机制主要涉及宿主遗传、肠道微生物、免疫和环境因素四个方面

。随着21世纪工业化进程的发展和逐渐西化的生活方式，IBD的发病率在新兴工业化国家急剧上升。从全球范围来看，IBD的患病率总体呈现上升的趋势，结合该病的慢性反复性特征，已经在全世界产生巨大的经济负担

。

近年来，随着分子生物学领域取得巨大的进步，IBD在免疫因素方面的炎症机制研究取得了显著的发展与突破。TNF-α、IL-12/IL-23等细胞因子已被证明是炎症级联反应过程中的关键因素，同时以其为靶点的生物制剂如英夫利西单抗(Infliximab，IFX)和乌司奴单抗(Ustekinumab)的成功应用进一步证明了细胞因子在IBD致病机制中扮演着重要角色

。IL-36细胞因子作为IL-1超家族的新兴一员，在调节免疫方面的重要作用最初是在患有全身脓疱性银屑病(generalized pustular psoriasis, GPP)的患者中被发现从而逐渐得到关注的。GPP是一种缺乏IL-36受体拮抗剂基因IL36RN的常染色体隐形遗传病，其特征是皮肤反复出现脓疱、红斑性皮疹和皮肤炎症，严重者最终会危及生命。这一疾病机制的发现揭示了IL-36受体在炎症反应中的作用，进而提示了IL-36在炎症性疾病中的治疗可能

。由于其参与免疫细胞活化、炎症因子的产生、组织愈合和纤维化等，近年来IL-36已在多种免疫和炎症性疾病如银屑病和IBD中得到广泛的研究

。在本综述中，我们总结了有关IL-36信号途径在IBD中的表达、激活、生物学功能的最新研究进展。

1 IL-36的组成、表达和激活

IL-36由四种亚型组成，包括三种激动剂IL-36α、β、γ和一种抑制剂IL-36受体拮抗剂(IL-36Ra)。这些分子之前被认为是孤立的IL-1家族配体，分别称为IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9和IL-1F5，并且在2010年被统一为当前名称

。IL-36在人体组织中广泛表达，尤其在皮肤、支气管、肺、肠道上皮等部位高度表达，这些部位是非特异免疫的屏障防御结构，表明IL-36细胞因子可能在调节组织屏障稳态和保护机体免受外界环境影响方面具有重要作用

。

IL-36细胞因子均以无生物活性的前体蛋白形式产生，需要裂解加工完全活化后才能充分发挥其生物学潜能，截短的蛋白活性最多可提高1 000倍。中性粒细胞蛋白酶已被证明是IL-36家族成员加工的主要调节剂，其衍生的蛋白酶、组织蛋白酶G和弹性蛋白酶参与激活IL-36α，而组织蛋白酶G和蛋白酶-3参与激活IL-36β和IL-36γ

。此外，弹性蛋白酶还是增强IL-36Ra活性的关键酶，并且抑制酶活性已显示出可抑制IL-36配体的激活，从而抑制下游信号传导的作用，这也暗示了IL-36信号阻断的一种可行方案

。

医生约摸三十多岁。戴一副眼镜，镜片后闪烁着一对不大不小的眼睛。挑剔的眼睛。他判断着。果然，在翻阅了随手携带的病历后，医生诡异地撇撇嘴角。往前左拐，第三个门就是。他谢字还没有出口，女医生就在他背后丢下一句话：做丈夫的，怎么这么不小心？对自己老婆要心疼点。

研究发现，IL-36途径可以靶向肠上皮细胞(intestinal epithelial cells, IEC)、结肠成纤维细胞、免疫细胞等诱导参与黏膜愈合的几种效应机制如上皮细胞和成纤维细胞的增殖活化、先天免疫细胞的募集以及黏膜修复因子IL-22等介质的分泌增加

。如前所述，IL-36R缺陷小鼠在DSS诱导后出现结肠黏膜损伤修复的延迟，这被发现与中性粒细胞数量的降低及产生的IL-22减少有关

。已知IL-22是一种肠上皮屏障保护因子，可刺激抗菌肽的分泌、上皮细胞的增殖以及对肠道黏膜屏障完整性的维持作用

。Scheibe等

在DSS小鼠模型和小鼠伤口愈合实验中也证实了IL-36R信号对于结肠黏膜修复的重要性。通过IL-36R配体注射发现激活IL-36R可以加速黏膜伤口愈合，并直接靶向结肠成纤维细胞和IEC，诱导结肠成纤维细胞过表达粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colonystimulating faceor, GM-CSF)、IL-6并增加脂质运载蛋白-2(lipid carrier protein 2,LCN2)的表达。

2 IL-36在IBD发生发展中的研究进展

魔刀和大幻剑在旁没有出手，因为刀手和剑士狂悍攻击使他们成了多余的人。仅一会功夫灰衣人剩两人还在支撑，这还是刀手的钢刀只往他们不要命的地方招呼。刀手不愿过早结束他们的性命。“卟！卟！”和“咔！咔！”快刀剔肉刮骨的刺耳声让人毛骨悚然。两个灰衣人没有喊叫，就像全然没有感知身上的鲜血在飞洒中散发出的浓烈血腥，他们的骨肉也与他们没有任何关系。只是他们的动作渐渐变得迟钝而缓慢。

（2）桥台面纵向位置设置坡度较大时，应该结合桥梁的具体方式来进行挖方施工，确保桥台稳定性达标，需要结合具体的施工情况，确定使用桩式台或者是一字台的方式[5]。

2.2.1 IL-36调节先天性免疫:IL-36通过调节先天性和适应性免疫反应在肠道炎症免疫中发挥重要作用。研究显示，结肠炎症中表达升高的IL-36α和IL-36γ通过介导MyD88接头复合物的形成促进MAPK和NF-κB/AP-1的激活，从而诱导结肠上皮细胞分泌促炎因子，特别是趋化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL6和CXCL8)的分泌

。此外，IL-36α和IL-36γ还可以协同IL-17A或TNF-α刺激结肠上皮下肌成纤维细胞产生IL-6、CXCL1、CXCL2和CXCL8

。趋化因子能够指导循环白细胞募集和迁移至炎症部位，是维持机体炎症反应的重要因素。这说明IL-36α和IL-36γ能够通过诱导趋化因子募集如中性粒细胞等固有免疫细胞至肠道炎症部位，并在黏膜炎症的持久化中起重要作用。此外，IL-36配体还可以直接诱导树突状细胞和单核巨噬细胞等产生多种细胞因子，如IL-2、IL-23、IL-6、IL-12和TNF-α，这在皮肤炎症模型中被广泛证实。

2.2.2 IL-36调节适应性免疫:除此之外，大量证据表明IL-36细胞因子可以影响适应性免疫细胞亚群的激活。T细胞是参与IBD发病机制适应性免疫反应的关键细胞群，研究发现IL-36R主要在T细胞尤其是幼稚的CD4

T细胞中表达，并且IL-36激动剂可以刺激诱导幼稚T细胞增殖并增强IL-2分泌

。在CD4

T细胞中，IL-36γ以MyD88和NF-κB p50依赖性方式促进IL-23产生及T辅助细胞的分化。进一步研究证明IL-36γ通过调节IL-2/STAT5和IL-4/STAT6信号传导实现T辅助细胞9/调节性T细胞(Th9/Treg)的平衡调节，并诱导CD4

T细胞的Th1分化从而促进T细胞增殖

。在啮齿柠檬酸杆菌结肠炎小鼠模型中还发现IL-36R信号传导参与调节肠黏膜T细胞应答

。

2.3.1.1 术后6周内Harris髋关节功能评分 纳入了6个研究，共305例(SuperPATH组131例，传统入路组174例)，经χ2检验，研究间异质性较小 (I2<50%)，采用固定效应模型进行统一Meta分析。结果显示：SuperPATH组术后6周内Harris评分优于传统入路组，且差异有统计学意义(WMD=8.20，95%CI=6.25～10.15，P<0.00001)。见图2。

肠道微生物组会影响黏膜免疫反应及细胞因子的产生，研究发现相较于野生型小鼠，无菌小鼠在DSS处理后IL-36γ表达水平降低30倍左右，说明肠道微生物有助于IL-36γ在炎症中的产生。此外，IL-36R信号传导反过来也会影响微生物群。在IL-36R缺乏小鼠结肠组织中细菌数量增加，这表明在缺乏IL-36R信号传导的情况下存在细菌易位

。最新一项研究还发现，IL-36可能通过改变结肠黏膜细菌的丰度从而参与糖尿病等代谢性疾病的进展

。由此可猜测，肠道微生物环境与IL-36信号传导之间存在一定的相互作用关系，这一作用机制还有待进一步研究探索。

2.1.1 IL-36在IBD中表达上调:在肠道中IL-36R配体可以由上皮细胞和多种免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞和T细胞产生。多项小鼠肠道炎症模型的研究均发现了IL-36R激动剂的表达上调，在IBD患者中也检测到了IL-36α和IL-36γ的升高

。并且在葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)诱导的小鼠模型中IL-36α和IL-36γ升高水平不仅与IL-1β和IL-17A的水平相关，而且与结肠炎严重程度相关，提示IL-36信号传导可能与肠道炎症的免疫反应相互关联

。此外，在一项纳入IBD患者的横断面研究中发现，活动性IBD患者结肠黏膜中IL-36Ra的表达升高最为显著

。Scheibe等

还证实了在不同免疫细胞中IL-36的表达也不尽相同，IL-36γ主要在肠上皮细胞核中检出，而IL-36α主要在巨噬细胞的细胞质中发现。

2.1.2 IL-36调节肠道炎症:在DSS诱导的结肠炎小鼠中，IL-36给药加重了小鼠结肠炎症和黏膜损伤，而IL-36R缺乏的小鼠在DSS给药后相较于野生型小鼠结肠炎症明显减轻，表明IL-36作为炎症介质参与IBD的致病机制

。Nishida等

通过IL-36α和IL-36γ在体外刺激人结肠上皮细胞诱导炎性趋化因子的产生也证明了IL-36的促炎作用。但Medina-Contreras等

研究发现，在经过DSS诱导5 d然后用水喂养后，IL-36R缺乏小鼠的结肠黏膜损伤修复相较于野生小鼠明显延迟，这表明IL-36通路在结肠损伤中具有一定的保护性作用，进一步研究发现与中性粒细胞产生的IL-22减少有关。既往研究

已证明，IL-36R激活后以MyD88依赖性方式诱导NF-κB和MAPKs的激活，从而导致靶细胞诱导不同的促炎机制，可以推测IL-36在肠道炎症期间的这种二分效应可能与炎症刺激、组织损伤程度以及炎症持续时间有关。在炎症刺激早期,IL-36主要通过增强炎症级联反应产生致病作用，而在后期调节免疫细胞通过诱导多种细胞因子如IL-22促进肠上皮和黏膜修复的机制来保护宿主。相反，在慢性炎症阶段，IL-36主要呈致病性作用，并与纤维化密切相关，通过抑制IL-36R信号减轻慢性肠道炎症程度及纤维化进一步证明这一猜测

。

IBD病理过程中常伴随着免疫反应失衡和肠道菌群紊乱，最终导致肠上皮炎症反应失调和组织损伤，甚至发展为肠纤维化。IL-36不仅参与调节肠道炎症和免疫反应，还与肠道菌群、肠黏膜愈合和肠道纤维化也有着密切的联系。

IL-36受体复合物是一种由IL-36受体(IL-36R)和共受体IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)组成的异二聚体

。当活化后的IL-36的三种激动剂与受体结合后，通过髓样分化蛋白88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)依赖性方式激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、核转录因子(nuclear factor of kappa B，NF-κB)和激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)信号级联途径，从而调节靶基因的表达和多种免疫反应

。此外，IL-36还参与调节免疫细胞的分化成熟、非造血细胞和免疫细胞的相互作用，并能够诱导抗微生物肽、细胞因子和趋化因子的产生，尤其是诱导IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α等促炎细胞因子的表达

。因此，在局部组织如皮肤和肠道中，IL-36可以具有强烈的促炎作用。然而，IL-36Ra与IL-36R的结合会阻止上述IL-36激动剂和受体的结合以及IL-1RAcP的募集，导致IL-36R均二聚化从而发挥抗炎效应

。IL-36Ra由基因IL-36RN编码，其与IL-1Ra具有52%的同源氨基酸序列，均起受体拮抗剂的作用，通过类似于IL-1Ra抑制IL-1α和IL-1β的机制拮抗IL-36α、IL-36β和IL-36γ

。因此，先天性缺乏IL-1Ra将会导致IL-36激动剂和拮抗剂之间的平衡失调，致使IL-36促炎活性不受控制而产生强烈的炎症反应甚至组织损伤，这正是 GPP患者病理过程发生的原因。

现在业内使用的闪烁液主要是美国珀金埃尔默公司生产的PERMAFLUOR E+闪烁液（下文简称PE闪烁液）。PE闪烁液是专用于C-14样品液体闪烁测量的，能够有效减少样品测量时的淬灭。根据厂商提供的PE闪烁液产品试剂安全数据，可以知道其主要成分为1,2,4-三甲苯，丙二醇甲醚，2,5-二苯基噁唑 （简称PPO）和 1,4-双(2-甲基苯乙烯基)苯（简称 bis-MSB）。

2.5.1 IBD和肠纤维化：肠纤维化是肠道组织对于慢性炎症和过度损伤的愈合反应，其主要特征是间充质细胞过度增殖和以胶原纤维为主的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)过度合成和异常沉积

。ECM主要由活化的成纤维细胞产生。多种细胞因子和趋化因子可驱动成纤维细胞活化，其中TGF-β1被认为是最有效的纤维化因子。在IBD中，异常激活的免疫细胞可以产生大量的炎性细胞因子和生长因子,如白介素、TGF-β、血小板生长因子等，在纤维化的进展中也发挥着关键作用。肠道纤维化的不断进展会导致肠壁增厚和不同程度的结构性肠壁损伤，最终引起肠腔狭窄，这是CD和UC患者后期最严重的病理生理结果之一。

2.5.2 IL-36参与肠道纤维化进展：IL-36和纤维化的关系在多种疾病中得到进一步揭示。在心脏、肺和肾纤维化中观察到IL-36介导T细胞的分化揭示了其调节炎症和纤维化的机制，这可能涉及NLRP3炎症小体和IL-23/IL-17免疫应答途径。IL-36R 还可以通过调节成纤维细胞中的成纤维因子和胶原蛋白重塑促进组织纤维化

。在肠道组织中，Scheibe等

发现，IBD和纤维狭窄性CD患者的组织表达更高水平的IL-36α和胶原蛋白，并证明了激活IL-36R可以持续诱导成纤维细胞的活化并产生ECM，提示IL-36R信号传导可能在IBD肠道纤维化中发挥作用。随后IBD小鼠模型进一步证明，通过基因敲除IL-36R或使用抑制IL-36R活性的抗体可以阻止在野生型或未经治疗的对照组中观察到的肠道纤维化进程

。更重要的是，IL-36R抗体对于逆转已建立的小鼠慢性肠道炎症中的纤维化也表现出积极的效果，具体表现为组织纤维化评分的降低及胶原纤维的减少

。这一结果充分证实了用IL-36R抗体阻断IL-36R可以减少纤维化并减少UC小鼠模型中活化成纤维细胞的数量。这些证据也显示出IL-36R抑制剂作为治疗慢性结肠炎小鼠模型中纤维狭窄的潜在治疗价值

。

3 总结与展望

IL-36细胞因子作为IL-1超家族的一员，在调节肠道炎症、免疫细胞、肠道微生物、黏膜愈合和纤维化方面具有重要的作用。其在肠黏膜纤维化过程中的研究进展也预示着IBD治疗更多的潜在研究方向。目前靶向IL-36通路的一种新型人源化单克隆抗体，Spesolimab已经在溃疡性结肠炎患者中完成了Ⅱ期临床试验，并且显示出良好的耐受性和安全性

。鉴于IL-36在动物实验模型中的复杂作用，靶向IL-36是否真正有利于IBD的治疗仍有待进一步临床试验证明。

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