细胞学筛查中非典型腺细胞的临床意义

王 成 涂 琴 李志英

1.江西省九江市妇幼保健院病理科，江西九江 332000；2.江西省九江市妇幼保健院妇科，江西九江 332000；3.江西省九江市妇幼保健院妇产科，江西九江 332000

宫颈癌是女性的常见癌症之一，严重威胁女性身心健康。宫颈癌是女性中第四大常见的癌症和第四大癌症死因，2018年全球约有57万例宫颈癌病例及31万例病死，2018年我国有10.6万病例，其中4.8万例病死[1]。随着宫颈细胞学筛查、HPV检查等宫颈癌规范筛查策略的广泛开展，提高了早期病变的检出率，早期宫颈癌前病变能够尽早治疗，降低了宫颈癌的发病率和病死率。由于宫颈细胞学检查对宫颈鳞癌的敏感性比对腺癌高，宫颈鳞癌在当前筛查策略中获益更显著、发病率逐渐降低，与之相反的是发病率呈上升趋势的腺癌，在宫颈癌所占比例上升10%～20%，且发病年轻化[2-3]。细胞学医师对宫颈鳞状上皮病变判读经验比较丰富，但对腺上皮细胞往往诊断难度更大。如何早期发现宫颈腺上皮病变，减少漏诊、误诊是临床工作的难点。虽然与宫颈鳞状上皮病变相比，腺上皮病变检出率低，但与多种癌前病变及癌密切相关[4]。宫颈腺癌发病隐匿、恶性程度高、预后较差，具有较强的侵袭性生物学行为，威胁年轻女性的健康和生活质量，宫颈腺癌的筛查应当引起重视。本研究回顾性分析本院204例TCT检查诊断为AGC的组织病理结果及HPV检查，探讨AGC诊断的临床病理意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2021年10月在九江市妇幼保健院行TCT检查女性共154 990例，诊断为AGC的病例207例，排除恶性肿瘤病史3例，共204例临床病理资料进行回顾性分析，患者年龄28～79岁，平 均（48.0±9.1）岁。本 研 究收集临床资料进行回顾性研究，无需获取患者知情同意，并经九江市妇幼保健院伦理委员会批准（LLSC2021131）。

1.2 方法

1.2.1 细胞学检查 标本采集按照说明书进行，用TCT制作涂片，采用TBS（2014）诊断标准，AGC分为：倾向于瘤变的非典型腺细胞（atypical glandular cells favor neoplastic，AGC-FN）；无特殊指定的非典型腺细胞（atypical glandular cells，typical glandular cells not otherwise specified，AGC-NOS）。

1.2.2 组织学检查 通过阴道镜下宫颈活检、颈管搔刮、宫颈锥切、诊断性刮宫、（根治性）子宫切除术获取组织学标本。病理切片由2名高年资病理医师双盲复阅。部分病例有不止一次组织学诊断，以最高病理诊断为最终诊断。本研究中，以非典型增生及以上病例为组织学阳性病例。阴性病例组织学诊断包括慢性宫颈炎、宫颈息肉、LSIL、子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌瘤等；阳性病例组织学诊断包括高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intrapithelial lesion，HSIL）、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺上皮非典型增生、宫颈原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、宫颈腺癌、子宫内膜非典型增生、子宫内膜癌、子宫癌肉瘤、卵巢癌等。

1.2.3 HPV检 查 采 用Hologic公 司 的Cervista®检测方法，该检测方法使用Invader®化学检测法，为一种检测特定核酸序列的信号放大方法。能够检测14种高危型人乳头瘤病毒（high risk human papillomavirus，hr-HPV）亚型，按照相近的DNA序列分为三组：A5/A6（包含51/56/66）、A7（包含18/39/45/59/68）、A9（包含16/31/33/35/52/58）。

1.3 统计学分析

列联表资料分析，采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 细胞学检查结果

同期行TCT检查女性共154 990例，诊断为意义不明确的非典型鳞状细胞（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）5562例，检出率3.59%（5562/154 990）。诊断AGC 207例，检出率0.13%（207/154 990）。排除恶性肿瘤病史患者3例，共204例纳入研究。包含156例（76.47%）AGC-NOS及48例（23.53%）AGC-FN。AGC患 者的年龄段分布见图1。

图1 AGC患者的年龄分布图

2.2 AGC与组织病理学诊断的关系

48例AGC-FN中，5例 无 组织学病 理 结果。156例AGC-NOS中，19例无组织学病理结果。43例AGC-FN随访信息完整患者中阳性病例29例（67.44%），137例AGC-NOS随 访 信 息 完 整 患 者中阳性病例36例（26.28%），差异有统计学意义（χ2=24.038，P=0.000）。见表1。

表1 AGC与组织病理学诊断的关系[n（%）]

2.3 AGC患者组织学病理学与年龄的关系

有完整随访资料的180例患者中，>40岁组阳性病例检出率（42.07%，61/145）高于≤40岁组（11.43%，4/35），差异有统计学意义（χ2=11.473，P=0.001）。>40岁组中，宫颈阳性病例检出率（21.38%，31/145）与子宫内膜阳性病例检出率（19.31%，28/145）比较，差 异无统计学意义（χ2=0.192，P=0.662）。≤40岁组中宫颈、子宫内膜阳性病例均为2例（5.71%，2/35）。见表2。

表2 AGC患者组织病理学与年龄的关系[n（%）]

2.4 组织学病理结果与HPV的关系

204例AGC患者中148例进行了hr-HPV检测，其中阳性45例，阳性率30.40%。在有HPV结果的44例组织学阳性病例中，hr-HPV阳性21例，阳性率47.73%（21/44）。宫颈病变患者的hr-HPV阳性率（58.33%，14/24）高于子宫内膜病变阳性率（38.89%，7/18），但差异无统计学意义（χ2=1.556，P=0.212）。有HPV结果的16例宫颈腺上皮病变患者中，8例hr-HPV阳性、8例hr-HPV阴性。

3 讨论

目前的TCT与HPV的联合筛查策略对于宫颈鳞癌癌前病变的检出率很高，鳞癌的发病率明显下降，但是对宫颈腺癌癌前病变的筛查作用非常有限[5]，腺癌发病率呈上升趋势，尤其是年轻女性[6]。年轻女性需要保留生育能力，宫颈腺癌、癌前病变的尽早诊断是临床医师及细胞学医师面临的重要挑战。

本研究AGC检出率为0.13%，与文献[7]报道的0.05%～2.1%一 致，同 期ASC-US检 出 率 为3.59%，AGC检出率远低于ASC-US。研究[8-9]认为，宫颈腺上皮病变部位较深，位于宫颈转化区内侧面凹陷深处，妇科医师宫颈刮片细胞主要取自宫颈外口，获得有效标本困难，腺上皮病变检出率仅为40%～50%。宫颈腺癌组织学来源多样、分类复杂，形态学表现多样、缺乏特异性，给细胞学医师的判读也带来挑战[10]。

虽然AGC的检出率低，但与多种癌前病变及癌密切相关，尤其是AGC-FN。本研究中，AGC-FN中阳性病例占67.44%，AGC-NOS中阳性病例占26.28%，与相关研究[11]一致。一项整理首都医科大学附属北京妇产医院2015年4月至2018年10月AGC病例的研究[12]发现，AGC-FN严重病变发生率67.61%（96/142），AGC-NOS严重病变发生率39.29%（66/168），差异有统计学意义（P< 0.001）。因此，细胞学医师阅片时将AGC细分为AGC-NOS和AGC-FN是必要的。值得注意的是，本研究中，有1例AGC-FN病例，首次组织学病理结果为慢性宫颈炎，半年后复查的组织学病理结果仍为慢性宫颈炎。另外有1例AGC-NOS病例，首次组织学病理结果为慢性宫颈炎，7个月后复查的组织学病理结果为宫颈原位腺癌。可见，临床医师同样不可忽视AGC-NOS患者的随访。

祝建芳等[13]研究发现，>40岁阳性病例检出率（38.2%）高于≤40岁（20.2%），差异有统计学 意 义（χ2=33.97，P< 0.001）。周 庆 云 等[14]研究发现>40岁严重病变检出率（25.91%，114/440）高 于≤40岁（16.6%，40/241），差异 有 统 计 学 意义（χ2=7.715，P< 0.01）；≤40岁组中宫颈病变检出率明显高于子宫内膜病变，差异有统计学意义（χ2=10.641，P< 0.01）；>40岁组中严重宫颈病变的检出率与子宫内膜病变的检出率相近（χ2=0.580，P> 0.05）。本研究中，>40岁组阳性病例检出率（42.07%，61/145）高于≤40岁组（11.43%，4/35），差异有统计学意义（χ2=11.473，P=0.001），与相关研究[13-14]一致。但>40岁组及≤40岁组中，宫颈与子宫内膜阳性病例检出率相近，差异无统计学意义（χ2=0.192，P=0.662），可能与不同医院细胞学医师的诊断水平、诊断习惯有关。美国一项统计分析研究显示：对组织学诊断的典型AIS病例进行细胞学分析，近7%的病例被判读为阴性[15]。细胞学医师对AGC的细胞学诊断是有难度的，而且不同实验室、不同医师间重复性差。精确的诊断需要满意的取材、制片，以及细胞学医师扎实的细胞形态学基础。

本研究中，有HPV结果的16例宫颈腺上皮病变患者中，8例HPV阳性、8例HPV阴性。提示一部分宫颈腺癌与HPV感染不相关。一项对欧洲17个国家共614例宫颈癌患者的研究结果[16]显示，普通型宫颈腺癌患者的HPV阳性率明显高于其他类型。代廷耕等[16]的研究发现，一些较为罕见的宫颈癌类型HPV是阴性的。2019版ASCCP[17]提出：对于任何年龄诊断为AGC和AIS任何亚型的非妊娠患者，除指定非典型子宫内膜细胞外，无论HPV结果如何，都建议阴道镜检查，同时行颈管搔刮。对于有子宫内膜癌高危因素者，建议还需子宫内膜活检。

综上所述，AGC虽然检出率低，但与多种恶性肿瘤相关，尤其AGC-FN，细胞学医师阅片时将AGC细分为AGC-NOS和AGC-FN是必要的。在临床工作中，不论HPV结果如何，临床医师均需重视AGC患者的随访，积极管理。