前列腺癌研究进展与展望报告发布

文图/《中国医药科学》 潘 锋

前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。按世界卫生组织2018年统计，在世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会日前发布《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）——前列腺癌研究进展篇》（简称“进展报告”）和《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）——前列腺癌未来展望篇》（简称“展望报告”）。针对我国前列腺癌的疾病特点，学科发展报告除将一部分篇幅用于局限性前列腺癌的诊疗以外，将更多篇幅用于晚期、去势抵抗期的诊疗，包括新型内分泌治疗、化疗、靶向治疗、核素治疗等。在未来发展方向上关注了人工智能的应用前景、PSMA诊疗前景和新兴靶点的药物治疗应用，多学科会诊模式下的个体化、精准治疗方式为前列腺癌指明了未来治疗的方向。

担任进展报告和展望报告的主编是复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，副主编是厦门大学附属第一医院邢金春教授、湖北省肿瘤医院魏少忠教授、广州军区武汉总医院潘铁军教授和四川大学华西医院魏强教授。编委包括山东省肿瘤医院边家盛教授、复旦大学附属肿瘤医院戴波、辽宁省肿瘤医院付成教授、河南省肿瘤医院何朝宏教授、复旦大学附属华山医院姜浩文教授、浙江大学附属第一医院金百冶教授、四川省肿瘤医院廖洪教授、天津泌尿研究所牛远杰教授、江西省肿瘤医院涂新华教授、复旦大学附属肿瘤医院王弘恺教授、江苏省人民医院王增军教授、北部战区总医院（原沈阳军区总医院）谢晓冬教授和浙江省肿瘤医院朱绍兴教授等13位专家学者。

报告副主编、厦门大学附属第一医院邢金春教授出席学术论坛

穿刺活检及病理检测是金标准

来自进展报告的数据显示，我国前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。据估计，2015年我国前列腺癌新发病例有60 300例，死亡病例约26 600例。我国的前列腺癌新发病例中在确诊时仅30%为临床局限型患者，余者均为局部晚期或远处转移的患者，这些患者无法接受根治性治疗，预后较差。

进展报告认为，前列腺特异抗原（PSA）的检测是便捷、快速、有效的前列腺肿瘤筛查手段。在西方国家广泛开展相关筛查，由此减少了高危或者转移性前列腺癌的发生，美国前列腺癌患者五年生存率高达98%，PSA的检测功不可没。近几年，国内大城市的中老年群体常规体检均纳入血PSA检测项目，就医便捷性和可及性较高，因此相关大城市前列腺癌特别是早中期肿瘤发生率相比全国平均水平有显著提高。与此同时，由城市大型三甲医院牵头，联合当地卫健委或者医联体单位开展PSA筛查活动，能较大限度地整合医疗资源，有助前列腺癌的早诊早治，减少医疗负担，值得国内各省份推广。

进展报告强调，前列腺穿刺活检及病理检测是前列腺癌诊断的金标准。伴随着前列腺多参数磁共振的运用，结合磁共振与直肠超声前列腺图像融合技术的前列腺癌靶向穿刺活检在各大医院广泛开展，大幅提高前列腺癌的检测阳性率。PRECISION研究、MRI-FIRST研究以及4M研究等多项研究均提示，前列腺靶向穿刺能提高临床有意义前列腺癌的检出率，减少临床无意义的低危前列腺癌的检出率。一项纳入2732名前列腺多参数磁共振男性患者，比较系统穿刺术、靶向穿刺术、联合穿刺术这三种穿刺模式，结果显示三种穿刺模式中，联合穿刺出现病理升级情况的患者比例显著降低，为14.4%，明显优于系统穿刺的41.6%和单纯靶向穿刺的30.9%，因此，目前前列腺精准穿刺更趋向于系统穿刺联合靶向穿刺。

此外，另一项前瞻性研究探讨了靶向穿刺活检针数，共纳入101例至少有一处病灶PI-RADS评分≥3分的患者，评估其每增加一个靶向穿刺针数的累积癌症检出率，结果显示相比于靶向穿刺一针或两针，可疑病灶穿刺3针，能提高穿刺阳性率，但如果超过3针并不能更进一步提高肿瘤检出率。另有研究表明，人工智能在活检组织Gleason评分判断上具有更高的效率，能更准确地进行Gleason判别，人工智能应用于前列腺癌诊断具有良好的前景。

前列腺癌最新药物治疗进展

进展报告介绍，2021ASCOGU发布的一项对于前列腺癌新辅助治疗的研究提示，对于有选择的患者使用短疗程（6个月新辅助+手术）综合治疗可实现较好的无复发率。研究者汇总分析了三个前列腺癌新辅助内分泌治疗的临床研究，都在常规内分泌治疗基础上加用了最新的药物，分别是阿比特龙、恩扎卢胺、阿比特龙+恩扎卢胺，研究的主要终点包括新辅助治疗后肿瘤完全缓解或者微小残留的概率，以及出现这种情况后患者的生化复发率。结果显示，通过新辅助强力内分泌治疗，肿瘤完全缓解（pCR）的概率是9.4%。微小残留的概率是21.4%，约1/5。切缘阳性率是12.8%。之后的随访发现，如果是病理达到微小残留的患者，3年无复发率为95.2%，如果没有达到则复发率为48.7%。考虑到这些患者术后往往不采用其他辅助治疗方案，这样的随访结果提示，新辅助强力内分泌治疗联合手术的模式可能使得20%的前列腺癌达到“治愈”。

在转移性激素敏感性前列腺癌的药物治疗进展方面，进展报告介绍TITAN研究显示，阿帕他胺联合ADT可有效延长转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的总生存（overall survival, OS）率，2021年ASCO大会公布了TITAN研究的最终疗效和安全性结果。该研究共纳入1052例患者，按1∶1比例随机分配接受阿帕他胺+ADT组或安慰剂+ADT组。阿帕他胺+ADT组和安慰剂+ADT组患者中位治疗持续时间分别为39.3个月和20.2个月，阿帕他胺可显著改善转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的OS，死亡风险降低35%。

进展报告介绍了非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物治疗进展。阿帕他胺是新型第二代雄激素受体拮抗剂，SPARTAN研究显示接受ADT+阿帕他胺治疗后，可显著延长非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的无转移生存期（MFS），为40.5个月对16.2个月。

在新型雄激素受体阻断剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的进展方面，进展报告介绍，ACIS研究对阿比特龙与新型雄激素受体拮抗剂阿帕他胺的联合应用效果进行了探索，将未经化疗的982例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者分为阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组与阿比特龙+泼尼松组，主要研究终点为无影像学进展生存时间（rPFS）。结果显示：阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组患者中位rPFS延长了7.4个月，为24.0个月对16.6个月；在次要研究终点中，阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组患者中位OS有延长趋势，但无统计学意义，为36.2个月对33.7个月。对结果进行分层分析结果显示，年龄> 75岁、有内脏转移、病理腺腔型、AR表达活性高等4个因素在阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组的生存获益更大。

前列腺癌放射治疗进展

进展报告介绍了高危局限期激素敏感性前列腺癌的放疗进展。POP-RT研究是一项Ⅲ期、单中心、随机对照试验，旨在对比高危和极高危前列腺癌患者仅行前列腺放疗或行全盆腔放疗对预后的影响。这项研究纳入淋巴结阴性的前列腺癌患者，按照1∶1随机分配至仅前列腺放疗组（prostate-only radiotherapy，PORT），剂 量 为68 Gy/25；或全盆腔放疗组（whole-pelvic radiotherapy, WPRT），剂 量为前列腺68 Gy/25，盆腔淋巴结包括髂总50 Gy/25。主要研究终点为5年无生化复发生存（biochemical failure-free survival，BFFS），次要终点为无瘤生存（disease-free survival，DFS）和 OS。结果显示：WPRT组患者5年BFFS更具优势，为95.0%，而PORT组患者5年BFFS为81.2%。WPRT组患者也显示出较好的5年DFS，为89.5%对77.2%，但两组患者的OS比较无统计学意义。此项研究结果提示，预防性盆腔放射治疗高危型局部晚期前列腺癌可改善患者的BFFS和DFS。

在有关放射性核素治疗转移性去势抵抗性前列腺癌进展方面，进展报告介绍，177Lu-PSMA-617是一种放射性配体，是继镭-223后新的核素治疗方法。VISION研究是一项随机、开放、前瞻性、国际多中心研究，旨在评估177Lu-PSMA-617联合SOC对比SOC的疗效和安全性。该研究入组了831例接受过化疗和内分泌治疗且PSMAPET扫描阳性的mCRPC患者，按照2∶1随机分配至177Lu-PSMA-617+SOC组和SOC组。主要研究终点为rPFS和OS。177Lu-PSMA-617联 合SOC组的rPFS和OS分别为8.7个月和15.3个月，而对照组的rPFS和OS仅为3.4个月和11.3个月，提示177Lu-PSMA-617可显著延长患者生存。在安全性方面，177Lu-PSMA-617+SOC组患者的严重不良事件率略高一些，为52.7%对38.0%，但患者总体耐受性良好。

前列腺癌治疗新探索

进展报告介绍了前列腺癌治疗新靶点探索、新药研发及靶向治疗进展。铂类方案化疗在mCRPC总人群中无明显优势，但最近的一项研究发现携带DNA损 伤修 复基 因（DNA damage repair，DDR）突变的患者对铂类化疗似乎有更好的疗效。在紫杉醇治疗失败且未接受过PARP抑制剂治疗的患者中，携带DDR突变的16例患者中有50%获得PSA50应答，中位治疗时间为3.0个月；未携带DDR突变的40例患者中，仅有5例达到PSA50应答，中位治疗时间为1.6个月；虽然中位OS时间无明显差异，但该研究提示DDR基因状态可以作为预测疗效的潜在生物标志物。

在有关PARP抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌研究进展方面，进展报告介绍，PROfound是一项前瞻性、随机对照Ⅲ期临床试验，在新型内分泌治疗失败（恩扎卢胺或阿比特龙）且携带基因突变的mCRPC患者中对比奥拉帕利与新型内分泌药物的疗效。2021ASCOGU进一步报道了奥拉帕利在循环肿瘤DNA（ct-DNA）检出携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效。结果表明，ct-DNA对于去势抵抗性前列腺癌患者来说是一种可行的检测方案，很大程度上有一致性的结果。与通过肿瘤组织检测确定的ITT人群相比，ct-DNA检出的BRCA1/2或ATM突变阳性患者表现出一致的rPFS改善，这表明使用ct-DNA可能可以鉴别出能从奥拉帕利治疗中获益的携带BRCA1/2或ATM突变的患者。此外，通过全外显子组和低通全基因组测序等方法对TOPARP-B研究入组患者突变基因的分子特征和疗效关系进行分析后发现，胚系和体系BRCA突变患者对奥拉帕利的疗效获益总体相似，其中BRCA2纯合缺失患者疗效更好。PALB2双等位基因缺失和ATM IHC表达缺失与临床获益相关；同时研究发现RAD51焦点缺失和BRCA、PALB2基因双等位突变相关，可以作为评估mCRPC患者同源重组修复（HRR）功能的生物标志物。

期待更多新疗法应用于临床

报告编委、四川省肿瘤医院廖洪教授做学术报告

在展望报告部分介绍了PSMA靶向的前列腺癌新疗法，展望报告认为PSMA标记的核素治疗以及PSMA-PET影像检查在前列腺癌治疗中颇具前景。PSMA-PET和FDG-PET在 预 测177Lu-PSMA-617（LuPSMA）对比卡巴他赛治疗多西他赛治疗失败后的mCRPC研究中具有很好的价值，该研究打通了影像学层面到病理层面到治疗层面的桥梁，具有很好的示范作用。虽然该药物受限于PSMA的差异表达，不同患者间的肿瘤异质性和同一患者不同病灶间的肿瘤的异质性以及PSMA受到AR调 控，在ADT治 疗 期 间表达存在动态变化，晚期患者因去分化导致的PSMA失表达等，但鉴于LuPSMA的特殊性以及PSMA-PET的可观察性，LuPSMA联合其他药物如PARP抑制剂和PD-1的治疗正在进行当中。包括LuPARP、LuPIN（Lu PSMA 617+NOX66放疗增敏剂）、PRINCE和NCT03805594：177Lu-PSMA-617联合帕博丽珠单抗、帕博丽珠单抗等。另外，除了177Lu，161Tb和225Ac等 同位素治疗也在研究当中，未来针对PSMA的示踪剂、偶联药物和患者评价体系会形成全产业链的开发和应用，有望为部分PSMA表达的患者带来新的治疗方法和更好的预后。

展望报告介绍，除PSMA以外近年来涌现出了一批前列腺癌的治疗新靶点，其特点在于既可以通过不同方法来量化表 达（如PET-CT、免 疫 组 化、循环肿瘤细胞），也可以作为治疗的靶点，包括PSCA、KLK2、STEAP-1和NEPC相 关 的 一 些靶 点 如DLL3等。以PSCA为靶点的CAR-T治疗研究正在开展；KLK2 CAR-T的Ⅰ期临床研究也在进行，针对STEAP-1靶点的ADCC治疗研究包括NCT04221542和DSTP3086S；DLL3是NEPC的治疗靶点，其药物Rova-T在一期临床试验NCT02709889中取得了成功；CEACAM5也是NEPC的靶点。新靶点目前的不足之处在于靶点本身毒性和脱靶毒性、肿瘤异质性和抗原逃逸等，因此如何最大化地提高这些新“武器”在mCRPC治疗中的作用是未来研究的又一大热点。这些新靶点不但将带来治疗药物的更快开发，也将带来与药物疗效预测相关的检测方法的改进，为更精准地筛选前列腺癌患者和后续治疗提供更多的选择。

未来研究热点

展望报告强调，内分泌治疗一直是转移性前列腺癌治疗的基石。针对二代雄激素受体（AR）的治疗不断地迭代，新型抗雄药物已经经历过改良，包括阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺、达罗他胺等，此外，核素治疗如镭-223和针对PSMA标记的核素治疗如177Lu也表现出了不错的疗效。近年来新的前列腺癌治疗思路还包括PARP抑制剂，针对PD-1、PD-L1的免疫治疗，新型免疫治疗CAR-T疗法，ADCC疗法等，这些新方法和传统内分泌治疗的排列组合、序贯顺序都是未来研究的热点，如何选择患者、提高疗效、降低毒副反应都是这些新方法在不远的将来需要回答的问题。由于我国初诊转移性前列腺癌较欧美国家多，病例资源丰富，我国针对这一类型的研究更易推动，药物研发后也具有更大的市场，随着这些研究成果的不断公布，我国转移性前列腺癌治疗将打开新的局面。

在前列腺局部治疗方面，展望报告介绍，前列腺局部治疗主要包括的方法有高能聚焦超声（HIFU），冷冻、不可逆电穿孔技术（IRE）和近距离放疗等，这些治疗方法通过不同的作用机制杀灭目标范围内的肿瘤细胞，不同技术具有各自的优缺点，但总体来讲具有创伤小、保留更多功能、适用于更多治疗场景等优势。随着这些技术的引进和推广，以及我国部分器械制造厂商的模仿和改进，近年来我国泌尿外科对这些技术的应用呈上升趋势。虽然国际上针对早期中低危前列腺癌的局部治疗与主动监测（AS）没有体现出总生存的差异，但针对手术、放疗后局部复发、高龄高危、寡转移、寡复发等复杂应用场景，局部治疗还是可选择的治疗手段，具备积极的意义和研究价值，由于我国前列腺癌筛查尚未如欧美般普及，初发病例复杂度更高，未来前列腺癌的局部治疗在我国仍具有更大的应用空间。

在有关前列腺癌基因检测方面，进展报告认为，由于高危前列腺癌和局部晚期、转移性前列腺癌在我国的发生率更高，我国前列腺癌特异性死亡人数和欧美国家接近，因此前列腺癌基因检测领域在我国具有巨大的空间和市场。随着前期基因检测的人数增加，前列腺癌的分子表型和突变谱以及我国前列腺癌的基因特点逐步为人所知，部分具有精准医学背景的临床试验将指导临床更好地利用基因检测技术来治疗疾病和判断预后。进展报告认为，我国和欧美人群的前列腺癌疾病谱除了前列腺癌筛查普及率和生活方式，是否存在独特的遗传背景，临床实践和指南制订应该有所区别，也可以通过基因检测的进一步普及来解决和推动，需要更多地在基因检测基础上进行转化研究以制订针对国人的个体化治疗策略。同时，基因检测技术的规范化、基因检测报告解读的专业化、基因检测成本的降低和价格下调都将在未来几年发生。

人工智能在前列腺癌影像和病理领域均有一定的研究，目前新研究层出不穷。进展报告举例介绍说，如通过人工智能识别病理切片中前列腺癌区域及其恶性程度，利用人工智能通过MRI影像预测前列腺癌的预后，甚至利用人工智能预测HRR突变等。人工智能同样可辅助前列腺癌治疗策略的制订以及帮助医生综合这些信息制订更准确地预后评估系统，相对于传统的由人主导的诊断以及治疗，人工智能在客观性、效率以及性价比上可能更具优势。

随着更多的临床研究的副产品如临床病理资料、影像资料，数字化的病理HE切片被公开和研究，人工智能将不断地迭代，从而提高预测精准度和可重复性。得益于互联网研究带动了人才的培养，人工智能的人才在前列腺癌诊疗领域的研究将带来更多突破，未来几年该领域将成为研究的热点，更多的应用场景将能看到人工智能的介入，并改变前列腺癌的诊疗模式。

报告编写组全体专家认为，内分泌治疗是前列腺癌的传统治疗方式，其在前列腺癌的早期和晚期治疗中均占据重要地位。随着新型内分泌治疗的发展，前列腺癌的疾病控制及长期生存均得到了有效提升。除内分泌治疗之外，靶向治疗、核素治疗、免疫治疗等不同作用机制的治疗方法在前列腺癌的治疗中同样大放异彩。在未来，我们期待更多新的治疗靶点的药物应用于临床，同样期望人工智能等新技术可以应用于前列腺癌的诊疗当中。（封面图为报告编委、江西省肿瘤医院涂新华教授）