1739例艾滋病合并真菌感染患者使用国产两性霉素B发生药品不良反应的情况分析

言彩锋，邓国昌，谢志满

真菌感染是AIDS常见的机会性感染，临床针对该疾病治疗常用的药物是两性霉素B（amphotericin B, AmB）、AmB脂质体、伏立康唑、卡泊芬净等。除国产AmB外，其他药物均较昂贵，而AIDS患者一般经济状况不佳，因此治疗AIDS合并真菌感染时，国产AmB有较高的临床价值[1]。AmB在治疗过程中引发多种药品不良反应（adverse drug reaction, ADR），影响其在临床的使用。我院对1739例AIDS合并真菌感染者使用国产AmB抗真菌治疗过程中，121例发生ADR，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取南宁市第四人民医院2017年10月1日—2021年6月30日期间收治的1739例AIDS合并真菌感染者作为研究对象。纳入标准：①HIV抗体阳性；②合并马尔尼菲蓝状菌或新型隐球菌或侵袭性真菌感染；③同意使用国产AmB。排除标准：不同意使用国产AmB或有使用国产AmB禁忌症者。本研究获得了患者及其家属的书面知情同意及南宁市第四人民医院伦理委员会的批准。

1.2 药品及使用 注射用国产AmB冻干粉剂（华北制药股份有限公司生产，每支25 mg，批号：FDLD160701、FFLD170202、FDLD181201、FELD000601等）。使用方法：第1d给予该药5 mg静脉滴注，之后每天加5 mg，加入5%葡萄糖注射液500 ml中避光静脉滴注，维持6～8 h；输注前给予地塞米松5 mg静脉推注，防止过敏、发热、寒战等全身反应。用药剂量：马尼菲蓝状菌病、深部真菌感染用0.5 mg/kg/d，用药时间7～10 d，若症状有明显好转，之后改用伊曲康唑治疗；新型隐球菌性脑炎0.7 mg/kg/d，一般用药2周，特殊延长4～6周或更长（根据临床症状及实验室检查结果明显好转后改用氟康唑治疗），治疗无效或效果欠佳或不能耐受其ADR则改用其他方案用药。输注AmB时嘱患者多饮水，在心功能允许的情况下输液量＞2000 ml/d，予小剂量碳酸氢钠口服以增强本品的排泄。

1.3 医院层面措施 鼓励临床医生积极上报ADR，AIDS诊断均符合2021年中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组和中国疾病预防控制中心制订的《艾滋病诊疗指南（第四版）》[2]中的诊断标准。

1.4 ADR严重程度判定[3]ADR严重程度分为严重ADR、新的ADR、一般ADR。严重ADR是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。新的ADR指药品说明书中未载明的不良反应。一般ADR指除了严重的和新的ADR外所有的ADR。

1.5 ADR结局评判[4]分为痊愈、好转、未好转、不详。评判标准如下，痊愈：ADR彻底消失；好转：ADR明显改善；未好转：ADR未改善；不详：产生ADR后未复查相关实验室检查,或患者自动出院。干预有效率=（痊愈+好转）/121。

1.6 统计学处理 用SPSS 20.0软件分析数据，呈正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布用中位数描述，计数资料组间差异采用四格表卡方检验；等级资料比较用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 2017年10月—2021年6月，我院共有1739例AIDS患者使用国产AmB治疗真菌感染，其中男性1366例（78.55%），女性373例（21.45%），年龄12～78岁。病种为:马尔尼菲蓝状菌病729例（41.92%）， 新型隐球菌性脑炎或肺炎277例（15.93%），侵袭性真菌感染733例（42.15%）。使用国产AmB治疗AIDS合并真菌感染过程中121例患者发生ADR，发生率为6.96%。这些患者使用AmB原因是合并马尼菲蓝状菌病61例、新型隐球菌性脑炎16例、真菌性肺炎17例、其他侵袭性真菌感染27例，患者除上述真菌感染外还合并2～8种其他机会性感染。121例患者中，男108例（89.26%），女13例（10.74%），年龄为20～78岁，中位年龄为44.0岁，体质量为29～83 kg，中位数为50 kg；CD4+T淋巴细胞1 ～ 282 个 /μl ，中位数 15 个 /μl。

2.2 ADR类型及干预 ADR类型有肾功能异常、低钾血症、肝功能异常、白细胞减少、恶心、呕吐、药物热、皮疹、贫血、乏力、眩晕、血小板减少、骨髓抑制等。ADR中，肾功能异常、低钾血症、肝功能异常分别占30.00%、24.38%、12.50%。干预措施一般为对症支持治疗，根据ADR严重程度，采取继续使用AmB、减量或停用AmB，必要时更换为伊曲康唑等唑类抗真菌药物治疗。见表1。

表1 患者发生ADR类型及干预措施Table 1 Types of ADR in patients and intervention measures

2.3 发生ADR后予积极干预后的结果 ADR经过干预后，患者痊愈29例（23.97%）,好转75例（61.98%），未好转5例（4.13%），不详12例（9.92%），干预有效共计104例，干预有效率为85.95%（104/121）。

2.4 发生严重ADR的情况 121例ADR中，发生严重ADR者35例，ADR类型为药物热、血小板减少、肾功能异常、贫血、骨髓抑制、肝功能异常、低血钾。后果主要是导致住院时间延长，无死亡病例。见表2。

表2 患者发生严重ADR情况Table 2 The occurrence of severe ADR

2.5 不同性别发生ADR情况 1739例患者使用国产AmB治疗AIDS合并真菌感染，121例发生ADR，发生率为6.96%，严重ADR 35例，发生率为2.01%。1366例男者中，发生ADR 108例，其中严重ADR 32例，一般ADR 76例；男性ADR发生率为7.91%，严重ADR发生率为2.34%。373例女性患者中，13例发生ADR，其中严重ADR 3例，一般ADR 10例；女性ADR发生率为3.49%，严重ADR发生率0.84%。统计分析显示，男性ADR发生率高于女性（Z=2.984，P=0.003），见表3；但男女严重ADR发生率差异无统计学意义（χ2=3.516，P=0.061）

表3 男女患者发生ADR情况（例）Table 3 The occurrence of ADR in male and female patients (cases)

3 讨 论

AIDS患者免疫功能存在比较严重的破坏，容易造成各种机会性感染，真菌感染是AIDS患者严重并发症之一。广西地处亚热带地区，AIDS患者常见的真菌感染为马尼非蓝状菌、新型隐球菌、念珠菌等。AmB为多烯类抗真菌药物，不经过细胞色素P450同工酶代谢[5]，通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，形成贯通细胞膜的离子通道，使得胞内钾离子等外流，将真菌正常代谢破坏，从而引起真菌死亡。其抗真菌活性强且抗菌谱广泛，在AIDS合并真菌感染的治疗过程中获得较好疗效。马尼菲蓝状菌病、新型隐球菌性脑膜炎都是首选抗真菌药物治疗，该药物与哺乳类细胞膜固醇结合，这可能是其对动物和人类具有毒性的原因[6]。临床使用中存在多种不良反应，而使其应用受到限制。

本研究结果显示，使用国产AmB男性ADR发生率为7.91%，女性ADR发生率为3.49%，男性发生率高于女性，对此原因不是很明确，可能女性AmB轻度的不良反应耐受性更强。严重不良反应35例，男性严重ADR发生率为2.34%，女性严重ADR发生率为0.84%，但差异无统计学意义。121例患者ADR类型报告中，肾功能异常、低钾血症、肝功能异常约占66.88%。肝损伤可能与AmB和细胞膜亲和力高、肝组织中浓度高有关[7]，肾功能损害其机制可能是长期应用AmB引起肾血管收缩，导致肾缺血性损伤、远端小管膜内孔隙形成，使肾血流量减少[8]，低血钾大多因为肾小管酸中毒，而肾小管酸中毒使K+排泄增多引起低血钾，提示临床上要加强检测肝肾功能及电解质的检测，及时处理，尽可能避免严重ADR的产生；其余ADR为恶心、呕吐、眩晕、贫血、血小板减少、骨髓抑制、药物热、皮疹、白细胞减少等，共为160例次，比上报病例的例数多。主要因为有些患者在治疗过程中同时或先后出现2种或2种以上ADR类型。

本研究使用AmB后ADR发生率比文献报道的30%～70%明显偏低[9-13]，可能与如下因素有关：①本研究中，使用AmB患者中AIDS合并马尼菲蓝状菌病占了大部分，且多为重症病例，马尼菲蓝状菌病会导致患者出现肝、肾、电解质、血常规异常，用药后如发生轻度的ADR临床医生不容易判断是否是AmB引起；②本研究患者多是AIDS晚期患者，机会性感染合并症较多，入院时病情较重，有多种不适，可能掩盖了部分轻度的ADR；③合并症多导致用药也多，临床医生分不清是那种药物的ADR；有研究表明ADR与AmB剂量有关[14]，本研究中因病种的原因使用AmB的剂量偏小（0.5～0.7 mg/kg），用AmB时间短，发生ADR也偏少；④临床医生工作较忙，可能有漏报的情况；⑤自身免疫力低下的人群，ADR可能会不明显，有文献报道AIDS患者使用AmB引起的炎症反应不明显[15]；⑥不同厂家生产的AmB的毒性也有差异。本研究使用AmB后ADR发生率远比杨林萍等[16]报道的高（2%）。

本研究发生严重ADR类型是药物热、血小板减少、肾功能异常、贫血、骨髓抑制、肝功能异常、低血钾，发生的时间在用药后的2～22 d，大部分发生用药后10 d以内，导致不良结果主要是住院时间延长，无死亡病例。其中1例用AmB 3 d就出现严重的血小板减少，提示临床常规使用AmB通常每周至少2次血常规、血生化，1～2周检测肝功能1次，发现ADR在积极干预同时还需要增加监测频次，本研究干预有效率高达85.95%，提示积极干预可明显减少严重ADR的发生。国产AmB发生ADR的类型多，但发生机制仍不十分明确，例如在危重症患者中，肝功能异常是否是由抗真菌药物引起的，还是由于这些原发病引起的，并不是很清楚，值得我们进一步研究。总之，使用国产AmB发生的ADR一般是可以预见和预防的，只要在用药过程中，注意监测，医护人员要掌握AmB治疗AIDS合并真菌感染产生ADR应急处理方法，及时发现，尽早干预,国产AmB在AIDS合并真菌感染患者中仍具有良好的安全性及使用价值。