CO2点阵激光联合5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗面部光线性角化病的疗效观察

王明， 田歆， 陆原， 王霞， 钟萍， 柴宝， 王鹏， 黄春艳， 黄长征

1.华中科技大学协和深圳医院皮肤科，广东 深圳 518052；2.广州市皮肤病防治所，广东 广州 510095；3.华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科，湖北 武汉 430022

光线性角化病(actinic keratosis，AK)又称日光性角化病(solar keratosis)、老年性角化病(keratosis senilis)，是由于长期紫外线照射所致的皮肤癌前病变，可进展为皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)[1]。光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是一种联合应用光敏剂及光源选择性破坏病变组织的治疗技术，依靠光敏剂如5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid，ALA)吸收光能并转化为化学能，生成单线态氧、氧自由基等活性氧，能有效杀死异常增殖的细胞[2]。ALA-PDT为AK的首选治疗方案之一,尤其适用于头面部、多发性或大面积AK的治疗[3]。国内外研究均发现ALA-PDT治疗的疗效和复发率与AK的浸润深度及组织病理类型关系密切, 由于穿透性有限，对于角化过度型和肥厚型皮损效果欠佳[4]，需要多次治疗且复发率高。CO2点阵激光在皮肤科应用于痤疮瘢痕及皮肤光老化等，在治疗皮损处可产生“显微治疗区”的垂直显微小孔，导致表皮屏障的部分破坏，国外近来有研究借助其辅助PDT治疗AK的相关报道[5-6]。为减少皮损厚度及增强光敏剂的渗透性，提高疗效，降低疤痕形成风险，本研究对15例面部AK患者行PDT前采用CO2点阵激光预处理靶皮损，取得满意疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入我院2019年1月至2021年6月收治的15例面部AK患者作为研究对象。其中男8例，女7例；皮损多发12例，单发3例；年龄34～82岁，平均65.4岁；病程6个月～10年，平均2.5年；皮损范围0.5 cm×0.4 cm～5.5 cm×7 cm。纳入标准：①皮损经组织病理确诊为AK[3]：表皮呈牙蕾状向下增生，基底细胞有明显的异型性和核分裂象，其上方角质层可见角化不全。②患者同意该治疗方案并签署知情同意书。排除标准：①患有严重的内科疾病、传染病；②妊娠、哺乳期妇女；③有光敏史或光敏性疾病者；④有免疫系统疾病；⑤患转移性肿瘤；⑥不能如期接受治疗者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准(伦理批件号：KY-2020-102-01)。

1.2 方法

患者均接受CO2点阵激光联合ALA-PDT治疗。治疗前，使用皮肤镜大致确定治疗范围，5%复方利多卡因乳膏(同方药业集团有限公司，批号：国药准字H20063466)外加保鲜膜封包1 h表面麻醉后，进行CO2点阵激光预处理皮损。常规消毒，采用CO2点阵激光治疗仪(King Laser型，吉林省科英激光技术有限责任公司)，根据皮损增厚及部位等情况，予激光参数：波长：10 600 nm，能量40～70 mJ，密度20%～100%，扫描图形为矩形，扫描1～3遍。生理盐水纱布拭去表面血液，然后压迫至停止出血。光动力治疗采用20%的5-氨基酮戊酸(ALA)(上海复旦张江生物医药有限公司)溶液，均匀敷于皮损及其周围0.5 cm范围，避光封包4～6 h，使用波长635 nm红光光动力治疗仪(武汉亚格光电医疗器械有限公司)照射，照射剂量为80～120 J/cm2，时间20 min，光照距离10～20 cm。如果治疗后皮损未完全消退，可重复治疗，每1～2周治疗1次，共1～5次。治疗终点为患者肿瘤完全缓解，无任何隆起或浸润，皮肤纹理正常[7]，必要时借助皮肤镜检查[8]。一般每次PDT前进行一次CO2点阵激光治疗。

1.3 疗效评价

按照《中国光线性角化病临床诊疗专家共识(2021)》[3]及文献报道[9]的标准进行疗效评价。每次治疗前及最后1次治疗后2周测量皮损面积。完全缓解：皮损消失仅留色素沉着或色素减退，临床随访未见复发；部分缓解：50%≤皮损缩小面积<100%；好转：皮损缩小面积<50%；无效：无明显变化。复发：在原消失皮损处出现新发损害。美容效果根据皮损周围1 cm范围内的外观和整体美容外观进行评价[7]，采用4分制：0分：差/较大、萎缩性或肥厚性瘢痕；1分：一般/可见浸润性瘢痕；2分：良好/瘢痕无变形、薄且很难可见；3分：极好/几乎不可见瘢痕。通过视觉模拟量表评估疼痛，强度从无痛(0分)到无法忍受的疼痛(10分)。0分：没有任何疼痛感；1～3分：轻微疼痛，但是尚可以忍受；4～6分：明显疼痛，影响睡眠质量，尚可以忍受；7～10分：强烈的疼痛，难以忍受，影响睡眠质量和食欲。

1.4 随访

治疗结束后3个月、6个月和12个月对所有患者进行随访观察皮损情况，治疗12个月后评估疗效和不良反应。

2 结果

2.1 临床疗效

15例患者均完成了3个月、6个月和12个月的随访。2例患者(13.33%)经过1次CO2点阵激光联合ALA-PDT治疗后获得完全缓解，4例(26.67%)经过2次治疗后完全缓解,9例(60.00%)经过3～5次治疗后完全缓解，均随访12个月无复发。

2.2 美容效果

治疗后12个月，美容效果评价：0分/差：0例；1分/一般：5例(占33.33%)；2分/良好：7例(占46.67%)；3分/极好：3例(占20.00%)。典型病例见图1、图2。

图1 日光性角化病患者(左颧部及左耳前)CO2点阵激光联合ALA-PDT治疗前后临床表现 1A：治疗前；1B：第1次治疗后；1C：第2次治疗后；1D：12个月后

图2 多发日光性角化病患者CO2点阵激光联合ALA-PDT治疗前后临床表现 2A：治疗前；2B：第1次治疗后；2C：第2次治疗后；2D：第3次治疗后

2.3 疼痛评估

VAS评分结果：1分：2例；2分：4例；3分：5例；4分：1例；5分：3例。在治疗过程中，有11例(73.33%)患者轻微疼痛；4例(26.67%)患者明显疼痛。

2.4 不良反应

所有患者在治疗后1周内出现急性期不良反应，包括红斑、水肿、糜烂，外涂夫西地酸乳膏10 d左右痊愈。10例照射过程中有刺痛，但均能忍受，未予特殊处理。3例面部色素沉着在3个月左右随访时逐渐恢复。1例出现瘢痕，1个月后逐渐改善。

3 讨论

光线性角化病是一种慢性进行性癌前病变，0.1%～16%可进展为cSCC[3]，其发病机制主要为紫外线暴露引起细胞基因突变、皮肤慢性炎症及免疫抑制等，最终导致表皮结构异常及角质形成细胞异常增殖[10]。PDT是一种有效治疗AK的药械结合的方法[11]，但由于皮肤屏障的阻隔作用限制了红光的穿透深度和光敏剂的渗透[12]，一些肥厚型皮损单独使用PDT治疗效果欠佳。ALA-PDT治疗前预处理可增强PDT的疗效[13]，常见的方法有冷冻、刮匙刮除、滚针微针[14]、CO2激光[15]/点干燥术、手术切除等[16]。国内学者王佩茹等[9]观察梅花针叩刺增强 ALA-PDT 治疗AK、基底细胞癌、鳞状细胞癌的疗效，提示梅花针叩刺可能是通过增强 ALA 的渗透从而使转化的原卟啉Ⅸ增多而增强PDT作用。提示除了增加药物的穿透深度，减少皮损厚度同样至关重要。有研究探讨皮肤磨削术联合光动力疗法治疗非黑素性皮肤肿瘤的疗效和安全性，发现皮肤磨削术可祛除大部分肿瘤，直接减少皮损厚度，减小皮肤屏障的阻隔，从而提高药物的渗透性[7]。Togsverd-Bo等[17]采用剥脱性2 940 nm Er：YAG点阵激光联合光动力疗法治疗12例器官移植的AK患者，发现该方法对难治性AK具有极好的耐受性，疼痛温和，效果佳。

CO2点阵激光广泛应用于瘢痕的治疗，效果良好，可以通过瞬间高温气化快速清除肉眼可见的皮损，还可以将激光束分散成诸多微小激光束，治疗后在正常皮肤间形成许多纵向微小的柱状气化或变性区域。有报道CO2点阵激光联合MAL(甲基ALA)PDT治疗AK可增强疗效，认为CO2点阵激光创造了垂直通道，有利于MAL的吸收，可以提高PDT的疗效[5]。使用剥脱性点阵激光作为预处理方式已被证明成功地产生了垂直孔，增加了光敏剂的吸收，能缩短PDT的敷药时间[6]。CO2点阵激光联合光动力治疗面部AK是一种创新性的选择，联合局部外用药物治疗可通过热损伤区产生的微细通道增加皮肤表皮渗透性，促进药物透皮吸收[5]，增加光敏剂在肿瘤组织中的渗透深度，从而增加肿瘤组织对光敏剂的吸收，且有效缩短治疗时间。本研究中，15例患者于PDT治疗前采用CO2点阵激光预处理靶皮损，有2例经过一次治疗后即获得完全缓解，4例经2次治疗缓解,9例经3～5次治疗后完全缓解，随访1年均无复发。与文献报道的传统光动力治疗AK[3]比较，所需次数要少。但结论尚需针对不同皮损类型及角化程度的AK，设置更精细的对照试验进一步验证。

本研究15例患者中，有3例报告美容效果极好，7例报告美容效果良好，5例美容效果一般。推测在CO2点阵激光术后的伤口愈合过程中，一方面利用显微热损伤区的自我修复，刺激胶原再生，改善皮肤质地；另一方面由于显微热损伤区损伤面积微小，周围正常皮肤组织可进行快速修复，减少治疗风险，缩短恢复时间，从而使原始皮肤光滑细腻，伤口上瘢痕不明显。治疗过程中创伤小，73.33%患者轻微疼痛；26.67%患者明显疼痛，患者耐受性及依从性好。

综上所述，CO2点阵激光联合ALA-PDT治疗AK，对于相对局限的皮疹，可减少治疗次数；对于面积较大、多发、特殊部位或年老体弱的患者，创伤较小，疼痛轻，复发减少，但本研究入组样本量少，且为开放性、非对照性临床研究设计，下一步需开展与单用PDT治疗AK患者疗效对比的研究，以使结果更有临床指导意义。