重组干扰素α-2b联合阿昔洛韦治疗小儿传染性单核细胞增多症的效果及对免疫功能的影响

陈燕燕 李墨

小儿传染性单核细胞增多症（IM）主要是因儿童免疫系统发育不完善并被Epstein-Barr 病毒（EBV）感染所致，可导致异常淋巴细胞增多、淋巴结肿大、肝肾功能受损等，严重危害患儿健康[1]。目前，阿昔洛韦等抗病毒治疗是IM 主要疗法，可抑制EBV复制而起治疗的作用，但其临床疗效一般，停药后易导致复发，故如何提高疗效是人们关注的热点[2]。而重组干扰素α-2b 是一种免疫调节因子，可改善机体免疫功能，已被应用于病毒性疾病治疗中，且疗效良好，但关于其联合阿昔洛韦治疗小儿IM 的研究报道较少[3]。对此，本研究对IM 患儿给予重组干扰素α-2b 联合阿昔洛韦治疗，探讨其疗效及对免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年3 月-2021 年3 月无锡市惠山区第二人民医院收治的IM 患儿108 例。（1）纳入标准：①均符合文献[4]中IM 诊断标准；②年龄1～14 岁；③无精神病史；④无重组干扰素α-2b、阿昔洛韦过敏史。（2）排除标准：①嗜血细胞综合征、白血病、恶性淋巴瘤等疾病；②肝炎病毒、巨细胞等感染性疾病；③心、肝、肾等功能不全；④入院前3 个月有免疫、激素、抗感染、放化疗等治疗史。依据随机数字表法分为α-2b 组（n=54）和阿昔洛韦组（n=54）。本研究已经医院伦理委员会批准，患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 阿昔洛韦组给予阿昔洛韦（生产厂家：海南利能康泰制药有限公司，批准文号：国药准字H20052451，规格：10 mL∶0.25 g）5 mg/kg+0.9%氯化钠注射液（生产厂家：石家庄四药有限公司，批准文号：国药准字H13023202，规格：100 mL）100 mL静滴，1.5～2h滴完，3 次/d，每次间隔8 h，共治疗10d。α-2b 组在对照组基础上给予重组干扰素α-2b（生产厂家：厦门特宝生物工程股份有限公司，批准文号：国药准字S20160001，规格：180 μg∶0.5 mL）2 μg/kg+0.9%氯化钠注射液4 mL经压缩泵雾化吸入治疗，2 次/d，共治疗10 d。

1.3 观察指标与评定标准 比较两组临床症状、免疫功能、治疗效果、复发及不良反应。（1）临床症状。比较两组退热、肝脾回缩、淋巴结缩小、肌酶复常时间。（2）免疫功能。于治疗前、治疗后1 d取空腹肘中静脉血3 mL，采用流式细胞术检测T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），试剂盒均购自北京科瑞美科技有限公司。（3）治疗效果。疗效评定标准：治疗后3 d 内，临床症状基本缓解，外周血异型淋巴细胞＜5%为显效；临床症状改善，外周血异型淋巴细胞5%～10%为有效，未达上述条件为无效[5]。（4）复发。随访6 个月两组复发情况（即经临床症状、实验室、影像学等检查显示，有EBV 感染及发热、淋巴结肿大、肝肾功能受损等症状，白细胞分类中淋巴细胞＞50%或5.0×109/L，外周血异型淋巴细胞＞10%或1.0×109/L）。（5）不良反应。不良反应包括恶心、腹泻、乏力、嗜睡等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床症状比较 α-2b 组退热、肝脾回缩、淋巴结缩小、肌酶复常时间均短于阿昔洛韦组（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床症状比较[d，（）]

表2 两组临床症状比较[d，（）]

2.3 两组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1 d，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前，CD8+低于治疗前，且α-2b 组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于阿昔洛韦组，CD8+低于阿昔洛韦组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较（）

表3 两组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组疗效比较 α-2b 组治疗总有效率高于阿昔洛韦组（χ2=6.000，P=0.014），见表4。

表4 两组疗效比较[例（%）]

2.5 两组复发情况比较 随访6 个月，α-2b组复发率为1.85%（1/54），低于阿昔洛韦组的14.81%（8/54），差异有统计学意义（χ2=5.939，P=0.015）。

2.6 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.328，P=0.567），见表5。

表5 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

IM 是小儿的常见病、多发病，EBV 感染会使T 淋巴细胞活化而引起急性淋巴组织增生，外周血涂片可见异型淋巴细胞，若未及时有效治疗，可引起颈部淋巴梗阻周围组织，如气道、肝、脾等，严重者可致死[6-7]。目前，IM 尚无特效疗法，主要以对症抗病毒治疗，其中阿昔洛韦是临床常用的抗病毒药，属核苷酸抗病毒药物，可阻断脱氧鸟苷三价磷酸盐与DNA 聚合酶的结合而抑制EBV 分裂期DNA 辅酶合成，并可诱导细胞合成抗病毒蛋白，激活JAS-STAT 等信号通路，增加细胞的抗病毒能力，从而对EBV 产生抑制作用[8-9]。但在临床治疗中，阿昔洛韦会对宿主DNA 辅酶也产生一定的影响，其对宿主免疫功能无改善作用，且受个体、病情差异等影响，易导致部分病患疗效欠佳[10-11]。有研究显示，重组干扰素α-2b 是有调节机体免疫作用的多功能蛋白，可增强吞噬细胞、单核细胞活性及调节免疫监视、防御、稳定功能，在病毒性疾病治疗中具有良好的疗效[12-13]。

本研究结果显示，α-2b 组退热、肝脾回缩、淋巴结缩小、肌酶复常时间均短于阿昔洛韦组，治疗后1 d，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前，CD8+低于治疗前，且α-2b 组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于阿昔洛韦组，CD8+低于阿昔洛韦组（P＜0.05）。表明重组干扰素α-2b 联合阿昔洛韦可改善IM 患儿临床症状、免疫功能。同时，α-2b组治疗总有效率高于阿昔洛韦组（P＜0.05）。表明在阿昔洛韦治疗IM 患儿中，联合重组干扰素α-2b可提高疗效，此与陈勇等[14]研究显示联合免疫功能调节治疗可提高小儿IM 疗效的结论基本一致。这可能由于阿昔洛韦可抑制IM 患儿体内EBV 复制，减少了EBV 对T 淋巴细胞的异常活化作用，进而减轻了患儿的临床症状，改善了患儿免疫功能，起治疗的作用。但可能由于阿昔洛韦对IM 患儿DAN聚合酶也会产生一定的影响，影响了治疗效果；同时，EBV 感染会造成IM 患儿免疫功能紊乱，并使CD8+等免疫杀伤/抑制细胞大量增殖及会大量消耗CD3+、CD4+等免疫调节细胞，造成免疫抑制；加之IM 患儿免疫系统尚未发育成熟，其免疫功能低下；最终造成部分患儿疗效欠佳[15-16]。而重组干扰素α-2b 具有抗病毒、调节免疫、诱导分化等多种功效，可增强T 和NK 细胞的活性，并可诱导细胞产生酶活性的抗病毒蛋白，进而强化机体对病毒的清除作用，还可增强吞噬细胞、单核细胞活性而遏制病毒的侵袭及感染[17-18]；因此本研究联合重组干扰素α-2b 治疗可能进一步改善IM 患儿免疫功能，提高了机体对EBV 的防御能力及杀伤能力，调节了EBV 所致的免疫紊乱状态，有利于改善患儿临床症状，提高了临床疗效。

此外，本研究还发现随访6 个月，α-2b 组复发率低于阿昔洛韦组（P＜0.05）。表明重组干扰素α-2b 联合阿昔洛韦可减少IM 患儿复发，进一步说明了该疗法具有良好的疗效。这可能由于阿昔洛韦对IM 患儿免疫功能无显著的调节作用，且其对EBV 复制的抑制效果存在个体差异，加之患儿自身免疫功能低下，易导致部分患儿复发[19-20]。而本研究联合重组干扰素α-2b 治疗中，可能由于不仅增强了IM 患儿机体对EBV 的清除能力，提高了治疗效果，还有效调节了患儿的免疫功能，尤其是调节了机体免疫对EBV 的监视、防御、稳定功能，有利于减少IM 复发。

本研究结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能由于治疗中遵从了重组干扰素α-2b 的用法用量，且用药时间不长，故未显著增加恶心、腹泻、乏力、嗜睡等的发生率，表明在阿昔洛韦治疗IM 患儿中，联合重组干扰素α-2b 的安全性好。

综上所述，重组干扰素α-2b 联合阿昔洛韦可改善IM 患儿临床症状、免疫功能，有利于提高疗效，且安全性好，值得临床推广。