母血中sFlt-1、PLGF水平预测早发型重度子痫前期患者胎儿生长受限的临床价值

曾江伟，潘长清

电子科技大学医学院附属绵阳医院·绵阳市中心医院妇产科，四川绵阳 621000

早发型重度子痫前期是子痫前期的特殊类型，不仅发病早、病程进展快，同时易合并胎儿生长受限(FGR)[1]。根据相关数据显示，早发型重度子痫前期患者并发FGR的发生率为10%～70%，而一旦合并FGR可影响胎儿的生长发育，严重者甚至可威胁孕妇及围产儿的生命安全[2-3]。因此，早期诊断早发型重度子痫前期FGR的发生至关重要。可溶性血管内皮生长因子受体1(sFIt-1)是血管内皮生长性促血管生成因子(VEGF)拮抗剂，具有抑制胎盘生长因子和血管内皮生长因子，引起血管生成障碍等作用[4]。胎盘生长因子(PLGF)是VEGF家族成员之一，参与血管内皮细胞增殖、迁移、抗凋亡等作用[5]。既往已有相关研究发现，sFlt-1、PLGF均在子痫前期发病中发挥重要价值[6]。但目前关于血清sFlt-1、PLGF与早发型重度子痫前期患者FGR相关性的研究报告尚少。因此，本研究主要是探讨母血中sFlt-1、PLGF水平预测早发型重度子痫前期患者FGR的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年10月至2021年10月本院妇产科收治的103例早发型重度子痫前期患者为研究组。纳入标准：(1)均符合重度子痫前期判定标准[7]；(2)末次月经明确，且均为单胎妊娠；(3)纳入对象及家属签署知情同意书；(4)孕周>20～34周。排除标准：(1)存在肝肾功能障碍疾病、血液系统疾病者；(2)伴有慢性病、血糖异常以及感染者；(3)经生殖助孕技术治疗者；(4)伴有意识、智力以及听力障碍者；(5)自身免疫性疾病者；(6)中途退出研究或完全不配合者。选取本院同期健康体检的80例健康孕妇设为健康组。本研究已获得本院医学伦理委员会的批准。

1.2方法

1.2.1一般资料统计 收集记录两组年龄、孕周、孕次、孕妇产前体质量指数(BMI)/收缩压、舒张压、24 h尿蛋白、胎儿体质量等一般资料。

1.2.2血清sFlt-1、PLGF检测方法 抽取所有研究对象清晨空腹外周静脉血5 mL，室温下经3 500 r/min离心15 min后取上清液，并放置-40 ℃冰箱内保存。随后采用酶联免疫吸附试验(ELIsA)检测血清中sFlt-1、PLGF水平。试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供，具体操作严格按试剂盒说明书进行。

1.2.3胎儿生长标准 孕37周后胎儿出生体质量<2 500 g，或低于同孕周胎儿平均体质量2个标准差，或低于同孕周平均体质量第10个百分位数[8]，早发型重度子痫前期患者分为FGR组(43例)和非FGR组(60例)。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组年龄、孕周、孕次、孕妇产前BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组收缩压、舒张压、24 h尿蛋白、胎儿体质量比较有明显差异，且研究组收缩压、舒张压、24 h尿蛋白高于健康组，胎儿体质量低于健康组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床一般资料的比较

2.2两组血清sFlt-1、PLGF水平比较 研究组血清sFlt-1水平明显高于健康组，血清PLGF水平明显低于健康组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组血清sFlt-1、PLGF水平比较

2.3FGR组与非FGR组血清sFlt-1、PLGF水平比较 FGR组患者血清sFlt-1水平明显高于非FGR组，血清PLGF水平明显低于非FGR组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 FGR组与非FGR组血清sFlt-1、PLGF水平比较

2.4早发型重度子痫前期患者血清sFlt-1、PLGF与胎儿体质量的相关性 Pearson相关分析结果显示,早发型重度子痫前期患者血清sFlt-1水平与胎儿体质量呈负相关，PLGF与胎儿体质量呈正相关(P<0.05)。见表4。

表4 早发型重度子痫前期患者血清sFlt-1、PLGF与胎儿体质量的相关性

2.5血清sFlt-1、PLGF对早发型重度子痫前期患者FGR的诊断价值 ROC曲线结果显示，sFlt-1诊断早发型重度子痫前期患者FGR发生的曲线下面积(AUC)为0.832，截断值为1 180.4 ng/L，灵敏度、特异度分别为81.4%、88.3%；PLGF诊断早发型重度子痫前期患者FGR发生的AUC为0.821，截断值为460.3 ng/L，灵敏度、特异度分别为79.1%、86.7%。见表5。

表5 血清sFlt-1、PLGF对早发型重度子痫前期患者FGR的诊断价值

图1 血清sFlt-1、PLGF对早发型重度子痫前期患者FGR的诊断ROC曲线

2.6早发型重度子痫前期患者FGR的多因素Logistic回归分析 本研究以早发型重度子痫前期患者FGR发生为因变量(是=1，否=0)，以收缩压、舒张压、24 h尿蛋白、胎儿体质量以及血清sFlt-1、PLGF为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，血清sFlt-1、PLGF均是影响早发型重度子痫前期患者FGR发生的相关因素(P<0.05)。见表6。

表6 早发型重度子痫前期患者FGR的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

早发型重度子痫前期多发生于孕34周前，是子痫前期的一种类型，临床常伴有严重高血压、视觉障碍、头痛等症状[9]，其中胎儿FGR不仅是子痫前期常见并发症，同时是造成围产儿死亡的重要原因[10]。因此，早期评估FGR发生对临床及时防控具有重大意义。目前关于早发型子痫前期FGR的发病原因虽尚未完全明确，但有关研究显示其与母体、胎儿、胎盘、脐带等因素有关[11]。因此，本次研究是探讨母血中sFlt-1、PLGF水平预测早发型重度子痫前期患者FGR的临床价值。

sFlt-1是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，最初发现于人类脐静脉内皮细胞，目前在体内主要发挥着拮抗VEGF的生物功能的作用。sFlt-1作为VEGF的亲和受体，具有介导血管内皮损伤及血管收缩等作用，并且既往有研究显示，胎盘血管螺旋动脉形成过程中，sFlt-1具有阻碍血管内皮及胎盘血管形成的作用[12-13]。同时既往研究发现，sFlt-1在子痫前期患者血清中升高，并随着病情的加重呈上升趋势[14]。PLGF与血管内皮生长因子VEGF有53%的同源性，被认为其属于VEGF家族的一员，具有促进滋养细胞迁移、增殖，诱发血管生成以及维持胎盘正常血供和功能等作用[15-16]。既往研究显示，子痫前期患者血清中PLGF水平呈降低趋势[17]。

本研究结果显示，研究组血清sFlt-1水平均明显高于健康组，血清PLGF水平明显低于健康组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明sFlt-1、PLGF可能与早发型重度子痫前期发生密切相关。同时本研究根据是否并发FGR分组发现，FGR组血清sFlt-1水平高于非FGR组，血清PLGF水平明显低于非FGR组，差异有统计学意义(P<0.05)，进而说明sFlt-1、PLGF水平异常可造成早发型重度子痫前期FGR发生。相关分析结果显示，早发型重度子痫前期患者血清sFlt-1水平与胎儿体质量呈负相关，PLGF水平与胎儿体质量呈正相关(r=0.550，P<0.05)，说明早发型重度子痫前期患者血清sFlt-1水平持续升高时，患者PLGF水平呈降低趋势，并导致胎盘缺血缺氧，影响胎儿对营养物质的吸收，进而使胎儿体质量下降，提示血清sFlt-1、PLGF水平异常对胎儿的生长发育不利。本研究经ROC曲线分析结果显示，sFlt-1、PLGF对早发型重度子痫前期患者FGR的发生具有一定的诊断价值，且当sFlt-1截断值超过1 180.4 ng/L，PLGF截断值低于460.3 ng/L时，提示早发型重度子痫前期患者存在FGR发生风险。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，血清sFlt-1、PLGF均是影响早发型重度子痫前期患者FGR发生的危险因素，进一步证实sFlt-1、PLGF与早发型重度子痫前期患者FGR的发生密切相关，可作为临床评估疾病发生的有效指标。可能是由于PLGF具有维持胎盘正常血供和功能作用，sFlt-1阻碍胎盘血管形成作用，因此一旦早发型重度子痫前期患者血清sFlt-1水平升高，PLGF水平降低时，可导致患者胎盘血管生成不足，诱发胎盘浅着床，随着时间延长不仅导致胎儿出现慢性缺氧状态，同时影响胎儿对营养物的吸收，进而促使FGR发生[18-20]。

综上所述，早发型重度子痫前期患者血清sFlt-1升高，血清PLGF降低，且出现胎儿生长受限的患者血清sFlt-1水平更高，血清PLGF水平更低，二者均是影响早发型重度子痫前期患者FGR发生的相关因素。因此sFlt-1、PLGF有望作为早期诊断FGR发生的有效标志物。