外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值和血小板/淋巴细胞比值预测前列腺癌去势治疗后的病情进展

罗后宙，陈国强

三亚中心医院（海南省第三人民医院）泌尿外科，海南 三亚 572000

前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性恶性肿瘤中发病率第一的癌症［1］，我国PC发病率约9/10万，并呈逐年上升趋势［2］。PC在早期无明显特殊不适，随着病情进展患者出现排尿困难、尿频、血尿、骨痛等症状，确诊时多已处于晚期。对于丧失手术机会的晚期PC 患者，雄激素剥夺疗法（也称为去势治疗）是其一线治疗方案。该疗法虽可抑制PC 癌细胞生长［3］，但几乎所有患者都将在18～24 个月的内分泌治疗期间进展成为去势抵抗性前列腺癌（castration⁃resistant prostate cancer，CRPC）［4］，越早出现去势抵抗的患者往往预后更差、生存时间更短［5］。因此，预估去势治疗反应性、延长患者生存时间成为研究人员关注的首要问题。

免疫功能与癌症机制息息相关，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil⁃to⁃lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴细胞比值（platelet⁃to⁃lymphocyte radio，PLR）等免疫指标已被证实与食管癌、肺癌、乳腺癌等多种癌症的预后和治疗反应性有关［6-8］。Martínez等［9］报道PLR和NLR可预测CRPC患者阿比特龙的治疗反应性，提示免疫指标或可为预测PC预后带来一定信息。接受去势治疗的PC 患者治疗反应性欠佳时即发展成CRPC，据此，本研究探讨NLR、PLR与去势治疗1 年内发展为CRPC 的关系，以期发现NLP、PLR在预测CRPC上的价值。

1 对象和方法

1.1 对象

纳入2017年5月—2020年5月收治于三亚中心医院（海南省第三人民医院）的170 例PC 患者作研究对象，纳入标准：①处于局部进展期和转移性PC的T2～T4 期患者［4］，年龄>20 岁；②已签署知情同意书；③去势治疗的初治患者。排除标准：①合并其他肿瘤、免疫系统疾病及心、肝、肾等重要器官功能不全，不配合治疗者；②其他原因死亡者；③伴有隐睾、单侧睾丸等先天缺陷；④伴有急性或慢性感染性疾病、全身炎症性疾病。将随访期间进展成CRPC 的患者纳入进展组，其余纳入稳定组。本研究已由三亚中心医院（海南省第三人民医院）伦理委员会审核通过（批准号：KY20180516006）。

1.2 方法

1.2.1 研究方案

比较两组基线一般资料［年龄、分期、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）、Gleason 评分等］和实验室检查结果［PLR、NLR、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）等］。应用单因素分析和多因素Logistic 回归分析法分析患者进展成CRPC的相关因素，并绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估NLR 和PLR对患者1年内发生CRPC的预测效能。

1.2.2 治疗方案

所有患者治疗方式统一，均接受药物去势联合抗雄激素治疗，内分泌治疗失败后行二线内分泌治疗，二线内分泌治疗失败后行化疗或对症治疗。药物去势方案：戈舍瑞林注射液（国药准字X19990231，Astra Zeneca 公司，英国）皮下注射，3.6 mg/次，每28 d注射1次。抗雄激素方案：比卡鲁胺片（国药准字J20150050，Astra Zeneca公司，英国）口服，50 mg/次，1次/d。对患者实施为期1年的随访，首次治疗1个月后随访1 次，此后每3 个月复诊1 次，若无特殊情况随访以门诊或电话的形式进行。以患者发生CRPC或死亡作为终点事件，CRPC定义为：血清睾酮达到去势水平，连续3 次测量观察到PSA 持续上升或影像学进展［4］。

1.2.3 检测免疫相关指标

记录患者入组时NLR、PLR、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte⁃to⁃lymphocyte ratio，MLR）。取患者5 mL 空腹静脉血全血置于乙二胺四乙酸抗凝管中保存，通过应用美国Beckman 全自动生化分析仪和VSC技术获得NLR、PLR、MLR值。

1.2.4 检测PSA

入组和每次复诊时取患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，离心半径16 cm，取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待检。采用免疫化学发光法和全自动化学发光免疫分析仪检测血清PSA 水平，试剂盒购自北京北方生物技术研究所有限公司。比较两组不同PSA 基线水平段（<20 ng/mL、20～100 ng/mL、>100 ng/mL）［10］的例数分布。将一线内分泌治疗过程中患者的PSA 水平最低值计作PSA nadir，以所有患者PSA nadir 中位数为界，比较两组不同PSA nadir水平段（<中位数和≥中位数）的例数分布。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用例（百分比）［（n）%］表示，应用χ2检验；比较组间等级资料差异采用秩和检验；应用多因素Logistic 回归分析法分析患者进展至CRPC的相关因素；应用ROC曲线评估NLR和PLR对患者1 年内发生CRPC 的预测效能，De Long 法比较曲线下面积（area under the curve，AUC）差异，利用ROC曲线获取NLR和PLR的截点（cut⁃off值）；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

截至2021年5月30日，排除14例失访及2例其他原因死亡患者后，剩余154 例中44 例纳入进展组，110例纳入稳定组，两组各有32例、10例患者于随访期间因PC 死亡；最终纳入患者的平均年龄为（71.97±6.02）岁，Gleason 评分<8分者共83例，≥8分者71例，远处转移103例。

两组Gleason 评分、T 分期、N 分期例数分布比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组其余指标比较差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 两组实验室检查结果比较

进展组NLR 和PLR 高于稳定组（P<0.05），两组不同水平PSA 和PSA nadir 例数分布比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组其余指标比较差异均无统计学意义（P>0.05，表2）。

表2 两组实验室检查结果比较Table 2 Comparison of laboratory test results between the two groups

2.3 不同NLR和PLR值患者1年内生存情况比较

以所有患者NLR值中位数2.234将患者分为高NLR组和低NLR组（各77例），再以所有患者PLR值中位数135.822 将患者分为高PLR 组和低PLR 组（各77例）；观察到低NLR组患者1年累积死亡率低于高NLR 组（log rankχ2=5.094，P=0.024）；低PLR 组患者1 年累积死亡率低于高PLR 组（log⁃rankχ2=9.931，P=0.002，图1）。

图1 不同NLR值患者和不同PLR值患者1年累积死亡率Figure 1 Cumulative 1⁃year mortality in patients with different NLR or with different PLR

2.4 两组进展至CRPC 相关因素的多因素Logistic回归分析

Gleason 评分≥8 分（OR=3.998，P=0.034）、PLR（OR=1.156，P<0.001）、NLR（OR=13.844，P<0.001）、T4 分期（OR=16.252，P=0.048）为进展至CRPC的独立危险因素，赋值情况见表3，结果见表4。

表3 赋值情况说明Table 3 Description of the assignment

表4 两组进展至CRPC相关因素的多因素Logistic回归分析结果Table 4 Multivariate logistic regression analysis results of the factors associated with CRPC progresion

2.5 NLR和PLR对PC患者1年内发生CRPC的预测效能

ROC曲线示，NLR和PLR预测PC患者1年内发生CRPC 的AUC 分别为0.845 和0.865，两者AUC 值比较差异无统计学意义（Z=0.420，P=0.675，图1，表5）。

表5 NLR 和PLR 预测PC患者1年内发生CRPC 的AUCTable 5 AUC of NLR and PLR predicting the occurrence of CRPC in PC patients within 1 year

图1 NLR 和PLR 预测PC 患者1 年内发生CRPC 的ROC曲线Figure 1 ROC curves of NLR and PLR predicting the occurrence of CRPC in PC patients within 1 year

3 讨论

PC 是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，日益成为男性的健康威胁。雄激素剥夺治疗能减少雄激素对癌细胞的促进作用，但不能阻止PC向CRPC 进展，患者一旦进入CRPC，预后不尽人意［11］。因此，寻找影响去势治疗反应性的相关因素成为困扰医生的一大难题。近年来有研究表明NLR 与PC进展和预后相关［12］，提示免疫相关指标可能预测患者预后和治疗反应性。本研究基于此，探讨接受雄激素剥夺治疗的PC 患者免疫相关指标与进展至CRPC之间的关联。

众所周知，肿瘤的分化程度和分期与预后息息相关［13］。本研究中，两组Gleason 评分、T 分期、N 分期例数分布比较，差异均有统计学意义；两组PSA和PSA nadir例数分布比较差异有统计学意义；Glea⁃son评分≥8分和T4分期为进展至CRPC的独立危险因素。PC 患者T 分期和Gleason 评分与进展至CRPC 相关，T 分期和Gleason 评分较高的患者肿瘤进展越严重，这种效应可能与变化了的肿瘤细胞间质炎症因子通路有关［14］，详细机制还需更多研究证实。本研究未观察到PSA和PSA nadir与CRPC的相关性，但江绍钦等［15］报道Gleason评分、最低PSA值、PSA 到达最低值时间是PC 去势治疗后出现CRPC的独立危险因素，与本研究结果不同，可能是由于该研究随访时间为6～92个月，而本研究限定随访时间为1年所致。

免疫状态影响着肿瘤细胞的代谢活动，NLR 和PLR 等免疫指标已被证实与多种肿瘤预后相关［16］。本研究观察到低NLR组患者1年累积死亡率低于高NLR 组，低PLR 组患者1 年累积死亡率低于高PLR组，PLR和NLR为进展至CRPC的独立危险因素；二者预测1 年内发生CRPC 的AUC 分别为0.845 和0.865。PC 肿瘤细胞能分泌大量细胞因子，引起炎症反应，造成中性粒细胞、淋巴细胞、血小板数量改变［17］。Kwon 等［18］报道中性粒细胞又可分泌大量炎症因子，促进肿瘤扩散，并能分泌中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白和多种生长因子促进PC 癌细胞的增殖。而淋巴细胞参与了肿瘤细胞的凋亡过程，但中性粒细胞可抑制淋巴细胞对肿瘤的细胞毒性作用，进一步推动了癌症进展。Sun 等［19］报道NLR 和PLR值升高与PC进展相关，NLR还与总生存率和无病生存率有关，NLR越高无病生存率越差。该结论一定程度上支持了本研究中NLR 和PLR 与预后相关的观点，但与本文终点事件的选取上有所区别。陈一鸣等［20］报道，在PC 患者中，高PLR 组和高NLR组未发生CRPC的生存时间分别低于低PLR组和低NLR 组，PLR≥115.0 和NLR≥2.3 是早期发生CRPC的独立危险因素。即使该研究与本研究在随访时长上不同，但二者得出了相似的结论。本研究还观察到PLR和NLR对患者1年内发生CRPC的预测效能良好，提示免疫指标有助于初步筛查出CRPC 高风险患者，对拟定治疗方案意义重大。此外，本文存在不足之处，研究对象仅纳入药物去势治疗的PC患者，有待丰富研究内容以挖掘手术去势治疗患者免疫相关指标与发生CRPC的关系。

综上，药物去势治疗的PC 患者NLR 和PLR 基线值与早期进展为CRPC 有关，免疫相关指标可为预测此类患者发生CRPC提供一定参考。