加味温胆汤对糖尿病患者自主神经功能紊乱的疗效及心率变异性的影响*

韩伟华 刘宇翔 许承业 高丽意

糖尿病自主神经功能紊乱又被称为糖尿病自主神经功紊乱，属于糖尿病神经病变的一种。早期糖尿病自主神经功能紊乱往往只累及迷走神经，而随着病情进一步发展引起多个系统脏器功能异常，出现体位性低血压、静息性心动过速、胃肠道系统功能异常、睡眠障碍、记忆力减退等临床表现，最为严重的是自主神经功能减退使患者对低血糖症状、心绞痛等感知能力下降，大大增加了心血管不良事件的风险，极大地影响和威胁患者的生活质量和生命安全[1]。心率变异性（heart rate variability，HRV）是临床评价心脏自主神经功能的重要指标，也可用于高危冠心病人群的早期识别，早期糖尿病自主神经病变患者可见HRV 的降低[2]。王红[3]研究发现，2 型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus，T2DM）低HRV 是心源性猝死发生的重要危险因素。目前有关糖尿病自主神经功能紊乱的发生机制尚不明确，也缺乏有效的治疗方式，临床多采取强化血糖控制、抗氧化、营养神经及其他心血管危险因素的积极控制等西医治疗方式，但治疗效果有限。加味温胆汤具有活血化瘀、降脂健脾消痰之功效，被广泛应用于糖尿病、冠心病、高血压、脑卒中等患者的治疗中[4]。加味温胆汤应用于中山市中医院内分泌代谢科糖尿病患者的临床治疗已有10 余年的历史，近期对糖尿病自主神经功能紊乱患者给予加味温胆汤治疗，于治疗前后对HRV 进行监测，取得了令人满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用随机、单盲、对照临床试验设计，选取2020 年1 月-2021 年8 月在中山市中医院接受治疗的84 例糖尿病自主神经功能紊乱患者进行研究。纳入标准：（1）均符合1999 年WHO 制订的2 型糖尿病诊断标准。（2）自主神经功能紊乱符合以下检查2 项或以上即可诊断：Valsalva 动作时最长R-R 间期比率≤1.1；休息15 min 后的静息心率≥100 次/min；深呼吸时每分钟心率差10 次或以下；体位性血压：患者从卧位起立时，收缩压下降>30 mmHg 和/或舒张压下降>20 mmHg；握拳试验≤10 mmHg；站立后第30 次和第15 次心搏R-R 间期比值<1.01。（3）心率变异性降低。（4）入组前未服用阿托品、β 受体阻滞剂、洋地黄类等药物。（5）入组前3 个月无糖尿病酮症酸中毒等急性并发症。排除标准：（1）存在房颤、房扑及其他严重心律失常。（2）起搏器依赖。（3）合并心、脑、肾等重要器官衰竭。应用随机数字表法将患者分为对照组42 例和治疗组42 例。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者及家属均知情并签署知情同意书。

1.2 方法 两组均按照文献[5]给予规范的西药治疗，接受糖尿病健康教育，控制饮食，适当运动，单用或联合使用注射胰岛素、口服降糖药物（双胍类药物、磺脲类药物、格列奈类药物、噻唑烷二酮类药物、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4 抑制剂、SGLT2 抑制剂）等降糖治疗，剂量视病情决定，治疗7 d。治疗组在上述治疗基础上服用加味温胆汤。配方：法半夏10 g、竹茹10 g、枳实10 g、茯苓20 g、橘红5 g、丹参20 g、桃仁10 g、浙贝20 g、胆星10 g、五爪龙30 g，视病情酌情加减。文火水煎共计1 h，取汁200 mL，1 剂/次，1 次/d，服用7 d。

1.3 观察指标 （1）自主神经功能紊乱相关症状。观察两组治疗前后自主神经功能紊乱相关症状例数，包括多汗、体位性低血压、胃肠功能紊乱、睡眠障碍、记忆力减退。（2）HRV 测定。应用动态心电图记录仪于治疗前后分别对两组进行1 次24 h 动态心电图检查，按照文献[6]《心率变异性的检测及临床意义（1998 年）》中规定的统一方法进行检测，应用HRV 分析软件分析HRV 主要指标，包括全部窦性心搏间期标准差（SDNN）、每5 分钟窦性心搏间期平均值标准差（SDANN）、全程相邻窦性心搏间期差的平方根（rMSSD）、相邻的R-R 间期之差大于50 ms 的心搏数占总心搏数的百分比（PNN50）。（3）不良反应。不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、呕吐等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验或Fisher 精确检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男21 例，女21 例；年龄32～79 岁，平均（62.12±11.14）岁；糖尿病病程1.5～35 年，平均（8.41±1.86）年；体重指数（BMI）18.82～31.25 kg/m2，平均（24.57±2.39）kg/m2。治疗组，男24 例，女18 例；年龄30～79 岁，平均（59.81±10.34）岁；糖尿病病程1.3～40 年，平均（9.06±2.14）年；BMI 17.30～36.10 kg/m2，平均（24.77±4.75）kg/m2。两组性别构成、年龄、糖尿病病程、BMI 比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后自主神经病变相关症状情况比较 两组治疗前自主神经病变相关症状情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗组治疗后多汗、体位性低血压、胃肠功能紊乱、睡眠障碍和记忆力减退比例均低于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后自主神经病变相关症状情况比较[例（%）]

2.3 两组治疗前后HRV 主要指标比较 治疗前，两组HRV 主要指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 较治疗前均升高，且治疗组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后HRV主要指标比较（）

表2 两组治疗前后HRV主要指标比较（）

*与治疗前比较，P<0.05。

2.4 两组安全性比较 两组治疗期间均未发生影响治疗的严重不良反应。其中对照组中恶心2 例，腹泻1 例，不良反应发生率为7.14%（3/42）；治疗组中恶心2 例，腹泻1 例，呕吐1 例，不良反应发生率为9.52%（4/42）。经Fisher 精确检验，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

糖尿病自主神经功能紊乱的病理生理机制相当复杂，目前主要认为与神经营养因子减少、局部微血管损伤、胰岛素抵抗、胃肠道激素异常分泌、糖代谢紊乱状态下的糖基化终产物沉积等多种因素相关，这些因素相互影响，最终引发糖尿病患者的自主神经功能病变[7-8]。此类患者的临床表现可涉及机体多个系统，病情发展到后期容易诱发心律失常并导致猝死，因此早期诊断及时采取有效的治疗措施对改善延缓自主神经功能病变、预后有重要作用[9-10]。

HRV 是临床判断自主神经系统交感神经和迷走神经是否协调平衡活动的一项无创性检查，也是判断糖尿病患者是否合并自主神经功能病变的一种准确且敏感的方式[11]。研究表明，HRV 频域和时域指标能定量区分交感神经张力和迷走神经张力，时域指标SDNN、SDANN、SDNN、rMSDD、PNN50 最为常用，其中SDANN、SDNN、SDNN 反映交感神经张力，其水平降低提示交感神经张力升高，PNN50 和rMSDD 反映迷走神经张力，其值降低提示迷走神经张力降低，频域指标LF 和HF 分别反映交感神经和迷走神经张力，两者比值则反映自主神经功能平衡状态。研究证实，糖尿病患者的HRV 时域和频域各指标相比健康人群都有明显减少，即糖尿病患者自主神经功能降低，其交感神经和迷走神经均不同程度受到损伤[12-14]。

中医将糖尿病自主神经功能紊乱归为“消渴”“胸痹”“心悸”等范畴，其病机为消渴病久治不愈导致患者气阴亏虚，血行瘀滞，气血运行不畅，瘀血阻络，同时伴有阴虚燥热、热毒内盛、脉络痹阻，为湿热困脾之症，治疗应以活血化瘀、益气养阴、清热通脉为原则[15]。本研究对治疗组患者在常规西药治疗基础上了联合应用加味温胆汤进行治疗。加味温胆汤中包含法半夏、竹茹、枳实、茯苓、橘红、丹参、桃仁、浙贝、胆星、五爪龙等药物，其中法半夏燥湿化痰；枳实消痰理气；竹茹清热涤痰；橘红消痰利气，燥湿散寒；丹参、桃仁活血养血，散瘀止痛[16]；浙贝清热化痰，散结解毒；胆星清火化痰，熄风定惊；五爪龙清热解毒，利水通淋。诸药合用，共奏清热解毒，化痰理气，活血通络之功效[17]。现代药理学研究证实，加味温胆汤具有降低血脂的作用，其能通过提高肝脏脂蛋白酯酶和总脂解酶的活性来降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平；其能通过增加血小板和红细胞表面电荷来抑制两者聚集及抑制血小板凝聚来改善血液高凝状态；其还具有促进心肌消除自由基、增强心肌细胞抗氧化及调节免疫功能等作用[18-19]。现代医学认为，血脂和血液高凝状态是导致冠状动脉管腔狭窄及供血不足的重要原因，因此应用消痰降脂、活血化瘀类中药方剂对患者的临床治疗有非常重要的作用[20]。本研究对治疗组患者在常规西药治疗基础上联合应用加味温胆汤进行治疗，并对患者进行HRV 监测，观察其相关指标变化情况，结果显示，治疗组治疗后多汗、体位性低血压、胃肠功能紊乱、睡眠障碍和记忆力减退例数均少于对照组（P<0.05）。提示加味温胆汤能有效改善糖尿病自主神经功能紊乱患者自主神经功能病变程度。治疗后，两组SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 较治疗前均升高，且治疗组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示加味温胆汤能明显改善糖尿病自主神经功能紊乱患者的HRV 指标。两组治疗期间均未发生影响治疗的严重不良反应，仅出现胃肠道反应，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示加味温胆汤治疗无明显副作用，安全性较高。

综上所述，加味温胆汤治疗糖尿病自主神经功能紊乱效果显著，其能明显缓解患者自主神经症状，改善心率变异性指标，且无明显不良反应。