索拉非尼联合TACE对肝癌患者的免疫功能及甲胎蛋白水平的影响

魏晓岑

肝癌为消化系统常见肿瘤，其发病原因复杂，多与遗传因素、病毒感染等有关。肝癌发病初期并无特异性表现，多数患者确诊时已处于中晚期，无法进行手术根治[1-2]。肝动脉栓塞化疗（TACE）为中晚期肝癌患者的主要治疗手段，虽疗效显著，但不良反应高发，降低患者的免疫功能，不利于预后[3]。因此，在给予肝癌患者TACE 治疗的同时联合其他抗肿瘤药物有利于整体治疗效果的提高。索拉非尼为临床常用的靶向抗肿瘤药物。本研究对索拉非尼联合TACE 在肝癌患者中的治疗效果予以分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014 年1 月-2021 年1 月莱西市人民医院收治的80 例肝癌患者。纳入标准：（1）符合原发性肝癌诊断标准；（2）存在手术适应证；（3）可测量病灶≥1 个；（4）预计生存期>3 个月。排除标准：（1）伴有肝脏癌栓、肝外转移、肝性脑病；（2）伴有凝血功能及免疫功能障碍；（3）肿瘤已侵犯胆囊、门静脉等；（4）伴有重要脏器功能异常；（5）伴有其他恶性肿瘤；（6）伴有精神意识严重障碍；（7）临床资料不全。使用随机数字表法将患者分为观察组（n=40）及对照组（n=40）。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组行单一TACE 治疗。消毒铺巾后，使用利多卡因对患者进行局部麻醉。麻醉效果满意后，经皮右侧股动脉穿刺，将导管鞘置入，随后将TACE 导管经导管鞘插入肝动脉，行肝动脉造影，将病灶供血血管予以明确。随后注入0.25 g 氟尿嘧啶（生产厂家：天津金耀药业有限公司，批准文号：国药准字H12020959，规格：10 mL︰0.25 g）、40 mg 注射用盐酸表阿霉素[ 生产厂家：辉瑞制药（无锡）有限公司，批准文号：国药准字H20000496，规格：10 mg）及7～20 mL 碘化油注射液（生产厂家：烟台鲁银药业有限公司，批准文号：国药准字H37022398，规格：10 mL）三者混合而成的乳剂，做栓塞处理。若栓塞不理想，则使用直径为300～500 µm 的空白微球栓塞。术中予10 mg地塞米松磷酸钠注射液（生产厂家：遂成药业股份有限公司，批准文号：国药准字H41021255，规格：1 mL︰5 mg）、5 mg 盐酸托烷司琼注射液[生产厂家：山西振东制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20052476，规格：5 mL︰5.64 mg（相当于托烷司琼5 mg）]推注，术毕后将导管拔出，穿刺点处常规加压包扎。观察组行索拉非尼联合TACE治疗。TACE 方法与对照组相同。口服甲苯磺酸索拉非尼片（生产厂家：Bayer AG，注册证号：国药准字HJ20160201，规格：0.2 g），0.4 g/次，2 次/d。于TACE 术后3～5 d 开始服用。服药后，患者若出现毒副反应，则减少药物剂量至0.2 g/次，2 次/d。连续用药12 周。随访时间为治疗后12 个月。

1.3 观察指标与判定标准

1.3.1 近、远期疗效 近期疗效：于治疗12 周后，应用实体瘤疗效评价标准（RECIST）对两组的近期疗效进行评价。疗效级别为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。远期疗效：为期12 个月的随访结束后，总结计算两组的6、12 个月生存率。

1.3.2 免疫功能指标 于治疗前及治疗12 周后采集空腹静脉血3 mL，离心处理后取上清液，使用流式细胞仪检检测T 淋巴细胞亚群（荧光标记单克隆抗体购自Beckman-Coulter 公司），检测CD3+、CD4+、CD8+，CD4+/CD8+水平。

1.3.3 甲胎蛋白（AFP）及血管内皮生长因子（VEGF） 于治疗前及治疗12 周后采集空腹静脉血3 mL，使用ELISA 测定VEGF 水平。使用化学发光法测定AFP 水平，试剂盒及仪器均购自美国罗氏公司。

1.3.4 肝功能指标 于治疗前及治疗12 周后采集空腹静脉血3 mL，离心处理后取上清液，使用深圳迈瑞BS-260 全自动生化分析仪测定丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组近期疗效比较 观察组ORR 及DCR 均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组近期疗效比较[例（%）]

2.3 两组远期疗效比较 两组6 个月生存均为40 例，生存率均为100%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；对照组12 个月生存30 例，生存率为75.0%，观察组12 个月生存37 例，生存率为92.5%。观察组12 个月生存率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.501，P=0.034）。

2.4 两组免疫功能指标比较 治疗前，两组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前，CD8+均低于治疗前，观察组均优于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组免疫功能指标比较（）

表3 两组免疫功能指标比较（）

*与治疗前比较，P<0.05。

2.5 两组AFP 及VEGF 水平比较 治疗前，两组AFP 及VEGF 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组AFP 及VEGF 水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

表4 两组AFP及VEGF水平比较[µg/L，（）]

表4 两组AFP及VEGF水平比较[µg/L，（）]

*与治疗前比较，P<0.05。

2.6 两组肝功能指标比较 治疗前，两组的ALT、ALB、TBIL 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组ALT 及TBIL 均高于治疗前，ALB 低于治疗前，且观察组均优于对照组（P<0.05）。见表5。

表5 两组肝功能指标比较（）

表5 两组肝功能指标比较（）

*与治疗前比较，P<0.05。

3 讨论

TACE 在肝癌治疗中具有创伤小、可重复、疗效优异等优势，可抑制肿瘤生长，但单独使用效果不佳，且患者接受TACE 后复发率较高[4-5]。因此，临床应用TACE 治疗肝癌需与其他抗肿瘤药物联用[6-7]。索拉非尼为一种分子靶向药物，在肿瘤细胞异常表达通路中具有显著作用，对肿瘤细胞生长产生抑制以促进其凋零，临床效果优异[8-10]。

免疫细胞是机体免疫应答发挥作用的重要载体。T 细胞亚群是重要的免疫细胞群，由该细胞群介导的免疫反应可杀伤肿瘤细胞、控制肿瘤生长[11-12]。CD3+代表着细胞免疫的总体水平，可细分为CD4+和CD8+，CD4+/CD8+降低是免疫抑制的重要标志[13-14]。本研究结果显示，接受TACE 联合索拉非尼治疗的肝癌患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前升高，CD8+较治疗前降低，且优于接受单一TACE 治疗的患者，提示索拉菲尼可改善肝癌患者的免疫抑制状态，增强患者的免疫功能。

AFP 为典型的肝癌肿瘤标志物，在原发性肝癌患者体内表达量较高，但经治疗后可见显著下降，其水平直观反映治疗效果[15-16]。肝癌是一种血管丰富的实体瘤，其发展与血管形成之间存在正相关关系[17]。多种组分共同促进血管生成，VEGF 则为其中之一。VEGF 为一种血管生成诱导因子，诱导力较强[18]。本研究结果显示，接受TACE 联合索拉非尼治疗的肝癌患者的AFP 及VEGF 水平均较治疗前降低，且优于接受单一TACE 治疗的患者，提示索拉非尼可显著抑制肝癌的发生发展，阻碍肿瘤血管的生成。

TBIL、ALT 可对人体肝功能进行直观反映，当肝功能受损时，机体内的TBIL、ALT 表达量会显著增加，同时导致ALB 下降[19-20]。本研究结果显示，接受TACE 联合索拉非尼治疗的肝癌患者的ALT 及TBIL 水平较治疗前升高，但低于单一TACE 治疗组；ALB 较治疗前降低，但高于单一TACE 治疗组。提示索拉非尼可在TACE 治疗后缓解患者肝功能损伤，加速患者营养恢复。

综上所述，索拉非尼联合TACE 可增强肝癌患者免疫功能，降低AFP 及VEGF 水平，减缓肝功能损伤，提高远期生存率，效果优异。