早产儿支气管肺发育不良的危险因素分析

朱良梅 孔少云 戴玉腾 赵小燕

安徽医科大学附属安庆市立医院新生儿科（安徽安庆 246003）

早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）又称新生儿慢性肺疾病，是早产儿最严重的并发症之一。早产儿在救治成活率提高的情况下，早产儿BPD 的发生率也明显上升［1］。BPD 由多因素引起，发病机制复杂，目前暂无特效的治疗药物及手段。BPD 不仅对早产儿的肺部造成损伤，还可并发心血管、神经精神系统疾病［2］，严重影响了患儿的生存质量，增加了早产儿近期和远期的病死率。因此，预防BPD的发生尤为重要。本文主要对2019年1月1日至2021年4月30日在我院新生儿重症监护室入住的胎龄＜32 周的早产儿进行研究，分析BPD 患儿的各种临床资料，寻找其可能高危因素，为降低BPD 的发生提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2019年1月1日至2021年4月30日入住我院新生儿重症监护室的胎龄＜32 周、出生时龄＜2 h 的202 例早产儿资料，根据纳入及排除标准，最终有171 例纳入研究，根据临床诊断将患者分为BPD 组66 例和非BPD 组105 例，胎龄26+1周～31+6周，体重650～2 020 g。BPD 组中，男34 例，女32 例；非BPD 组中，男58 例，女47 例。纳入标准：（1）早产儿：胎龄＜32 周；（2）在我院新生儿重症监护室住院，入院年龄＜2 h。排除标准：（1）住院未满28 d 死亡、放弃或者病情未愈自动出院、转院者；（2）患有除动脉导管未闭、小的房间隔及室间隔缺损之外的复杂性先天性心脏病、严重的呼吸消化系统畸形、染色体异常或遗传代谢性疾病；（3）资料不全者。本研究取得所有患儿家长知情同意，且通过本院医学伦理委员会批准。

1.2 早产儿BPD诊断标准根据2001美国国家儿童健康与人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）标准［3］：任何氧依赖（氧浓度＞21%）超过28 d 的早产儿即定义为早产儿BPD。

1.3 资料收集患儿资料：胎龄、体重、性别、分娩方式、多胎（一次妊娠有两个或者两个以上胎儿）、早破水、前置胎盘、5 min Apgar 评分、产房抢救性气管插管、入院后第一次动脉血气（pH、PaO2、PaCO2）、入院时吸氧浓度、刚入科时CRP 及血红蛋白（Hb）、抗生素使用时间（d）、入科后再次插管、肺表面活性物质（PS）使用、咖啡因使用、是否有创机械通气、有创通气时间≥7 d、住院期间输血次数、新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）和动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）、败血症、入院后CRP增高。母亲产前一般资料：母亲年龄、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、产前是否使用抗生素、产前血红蛋白值、产前地塞米松使用。

1.4 统计学方法数据采用SPSS 18.0 进行统计分析，对数据进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，比较用t检验；偏态分布计量资料表示为M（P25，P75），比较用wilcoxon 秩和检验；计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入到logistic 多因素回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿资料比较两组患儿出生体重、胎龄、多胎、5 min Apgar 评分、产房抢救性气管插管、入院后第一次动脉血气（pH、PaO2、PaCO2）、入院时吸氧浓度、住院期间输血次数、抗生素使用时间、入科后再次插管、肺表面活性物质（PS）使用、有创机械通气、有创通气时间≥7 d、新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）和动脉导管未闭（PDA）比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。患儿性别、分娩方式、前置胎盘、羊水早破、入院时血红蛋白等比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患儿主要资料比较Tab.1 Comparision of main data between the two groups 例（%）

2.2 两组患儿母亲产前因素比较两组患儿母亲的年龄、产前血红蛋白、产前地塞米松使用≥4 次、母亲患有妊高症及妊娠期糖尿病、产前是否使用抗生素比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 母亲产前一般资料比较Tab.2 Comparision of prenatal general data between the two groups 例（%）

2.3 Logistic 多因素分析以是否患BPD 为因变量，将单因素分析差异有统计学意义的因素纳入logistic 多因素回归分析：入院后第一次血pH、PaCO2、PaO2、胎龄、出生体重、多胎、5 min Apgar 评分、RDS、PDA、入院时吸氧浓度、抗生素时间、输血次数、PS 使用、入科后再次插管、有创机械通气和产房抢救性插管、有创通气时间≥7 d。多因素logistic 回归分析中，胎龄越小（OR=2.033，95%CI：1.161～3.559，P=0.013）、有创机械通气（OR=0.165，95%CI：0.031～0.883，P=0.035）、入院时PaO2越低（OR=1.025，95%CI：1.002～1.049，P=0.033）是早产儿发生BPD 的独立危险因素。见表3。

表3 早产儿BPD 高危因素logistic 回归分析Tab.3 Logistic regression analysis of BPD risk factors inpreterm infants

3 讨论

随着我国救治成功的早产儿人数增加，BPD成为这些早产儿最常见的呼吸系统并发症之一。本研究结果显示胎龄≤32 周的早产儿BPD 发生率为38.5%（66/171），其中胎龄＜28 周的早产儿BPD发生率为87.5%（7/8），胎龄28～32 周的早产儿BPD 发生率为36.1%（59/163）。2019年国内江苏省多中心回顾性研究［4］报道胎龄＜34 周早产儿BPD 发生率为24.9%，其中胎龄＜28 周及28～31 周早产儿BPD 发生率分别为51.7%、24.8%。2011年常立文［5］多中心研究结果显示，胎龄＜37 周的早产儿BPD 发生率为1.26%，其中胎龄≤28 周及

28～32 周BPD 发生率分别为19.3%、7.87%，可见国内早产儿BPD 发生率在近十年来有明显上升趋势。据报道［6］美国胎龄＜28 周的早产儿BPD 的发生率也在45%左右。早产和低出生体质量是BPD发生的重要危险因素［7］。国外资料［8］显示，胎龄≤32 周的早产儿BPD 发生率在35%左右，而超早产儿的BPD 发生率高达80%。国内各中心报道的早产儿BPD 发病率有一定差别，本中心早产儿BPD 的发病率较2019年江苏省多中心研究相比略有增高，与各中心的不同胎龄早产儿占比、医疗水平及BPD 的不同诊断标准有一定的关系［9］。

BPD 的发病机制复杂，主要是因为早产儿肺部发育极不成熟，在遗传易感性的基础上，机械通气引起的气道压力及容量损伤、氧中毒及炎症感染等因素导致的多种炎症介质异常产生、释放，对肺泡和肺血管造成损伤及损伤后异常修复、肺部发育障碍，最终形成早产儿的慢性肺病［10］。国外资料［11］报道胎龄是早产儿发生BPD 的主要驱动因素。本资料统计的结果同样提示，BPD 组患儿的胎龄及出生体重明显低于非BPD组，在单因素分析中两者差异均有统计学意义；经多因素回归分析，本资料显示胎龄越小、BPD发生越高为BPD的独立危险因素。根据胎肺发育过程，可依次分为胚胎期、腺体期、小管期、囊泡期、肺泡期，26～32周的胎儿肺部处于小管期至囊泡期内，胎龄越小，肺部发育越不成熟，越容易发展为BPD。

本研究发现多胎早产儿发生BPD 几率较单胎增多，仅单因素分析差异有统计学意义，是否与遗传易感性有关未做进一步研究。日本等国外研究机构的研究结果并不一致，提示可能不同的人种BPD 的遗传易感性不同［12］。产前激素的使用在很大程度上减少了RDS 的发生及降低严重程度，也减少了有创呼吸机的使用缩短了上机时间，但据文献报道［13］对早产儿BPD 的发生未见明显降低。本研究结果与之相同。胎儿宫内感染是早产的重要原因，母亲绒毛膜羊膜炎可分泌大量的炎性因子，对胎儿肺脏造成伤害，增加BPD 发生率［14］，故母亲产前有效抗感染治疗可能减少BPD 的发生。胎膜早破破坏了胎膜的完整性，与胎儿宫内感染密切相关，增加了早发型败血症的患病风险［15］；亦有研究［16］显示，胎膜早破时间长短与早发型败血症及早产儿BPD 的发生无明显关联。本研究母亲产前抗生素使用与BPD的发生无明显关联，羊水早破在两组患儿中亦无明显差异。需要扩大样本、明确病原体、规范抗生素的使用疗程后再进一步研究。JUNG 等［17］多中心研究指出，晚发性败血症与BPD 的发生关系密切。但本研究显示败血症不是BPD 的危险因素，本研究样本量较小，可能存在一定的偏倚。

新型BPD 主要表现为肺泡和肺微血管发育受阻或停滞，多发生在胎龄较小的早产儿。胎龄34 周以下的早产儿发生NRDS 及窒息的比例明显增加，生后容易出现低氧、CO2潴留甚至呼吸衰竭。气管插管、INSURE 技术使用PS 及有创机械通气在NICU 小早产儿的救治过程中发挥非常重要作用，随之而来的高氧暴露、高压力及高容量、机械损伤又进一步促进了BPD的发生，加重了BPD严重程度。国内吉玲等［18］研究显示BPD 的发生与严重程度与机械通气及用氧密切相关。NASCIMENTO等［19］研究显示早产儿生后48 h 内需要持续有创通气是BPD 的重要预测指标。本研究中，气管插管率高及入院时需要高浓度氧、有创机械通气在两组患儿中均具有差异，经多因素分析，有创机械通气为BPD 独立危险因素。在一项早产儿晚发型败血症研究［20］中发现，有创通气需要及持续时间是发生BPD 的独立危险因素。本研究在单因素分析中，有创通气时间≥7 d 同样为BPD 的危险因素，故及时调整呼吸机参数，争取早撤机，减少呼吸机相关的肺损伤对降低BPD 发生大有益处。

在BPD 的发病机制中，高氧导致的氧中毒在早产儿体内可产生大量氧自由基、过氧化氢、高活性的超氧，且早产儿抗氧化剂水平及活性均低，对肺组织等造成损害［21］。故在早产儿的管理过程中，维持目标血氧饱和度在90%～95%，防止氧分压过高对预防BPD、ROP 非常重要。报道高氧与BPD 的关系的文献很多，但报道低氧血症与BPD的关系不多，本研究显示入院时低氧分压同样为BPD 的高危因素。可能与以下因素有关：（1）血气提示低氧的患儿多为小胎龄的危重患儿，其肺部发育相对不成熟。（2）低氧时肺血管内皮细胞及肺泡上皮细胞亦受到损伤［22］。（3）研究样本量较小，可能存在偏倚，需扩大样本量进一步研究。国外有文献［23］报道生后一周内间歇低氧血症的早产儿BPD 发生增多。总之，生后及时有效的复苏，良好的转运，维持正常的氧合在提高早产儿救治水平中发挥重要作用。

有临床研究显示，红细胞输注量是早产儿BPD的危险因素［24］。输血量过多可致氧自由基、铁离子负荷增加对早产儿肺造成损伤。本研究显示BPD 组输血次数较非BPD 组明显增多，但经多因素分析两组无明显差异。早产儿体内铁储备减少、生后红细胞破坏增多、造血功能相对滞后、体重增长导致血容量增加、医源性失血等因素是导致早产儿贫血的主要因素，输血治疗是小胎龄早产儿治疗过程中的一项重要措施。陈春等［25］的研究显示，延迟脐带结扎和切断脐带再进行脐带挤压可减少早产儿输血次数，降低早产儿BPD的发生。

总之，早产儿BPD 发病机制复杂。为减少BPD的发生，需进一步加强产科及新生儿的医护人员在围产期内协作，做好围生期的保健，避免过早早产，提高窒息复苏水平，严格掌握有创呼吸机的使用指征，控制吸氧浓度，使用容量保证的呼吸模式，缩短上机时间，降低BPD 发生，改善预后。