头孢洛扎/他唑巴坦治疗革兰氏阴性菌感染的meta分析

胡琴，唐博文，刘韶，陈敬兰，门鹏，邓晟*（.中南大学湘雅医院药学部，长沙 0008；2.中南大学医院管理研究所，长沙 0008；3.湘雅卫生与健康发展研究中心，长沙 0008；.中南大学湘雅药学院，长沙 003；.北京大学第三医院药剂科，北京 009）

革兰氏阴性菌（gram-negative bacteria，GNB）可通过产生β-内酰胺酶、AmpC过表达、降低外膜蛋白表达、外排泵等多种机制获得耐药性[1]，包括肠杆菌科和铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌对多种药物的耐药性不断上升，多药耐药菌引起的感染导致死亡风险增高[2]，已成为全球公认的重大公共卫生问题。

由于细菌耐药性的不断增加，治疗细菌感染尤其是革兰氏阴性菌引起的感染仍是一种挑战[1]。碳青霉烯类药物长期以来一直是耐药细菌引起的严重感染的一线治疗方法[3]。然而，碳青霉烯类药物的广泛应用导致细菌耐药形势更加严峻。2017年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，CRPA）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，CRAB）列为全球最高优先病原体类别（即关键病原体）[4]。多药耐药革兰氏阴性菌（multidrug-resistant gram-negative bacteria，MDRGNB）造成的感染流行是一个全球性威胁。因此，开发对MDR-GNB具有活性的新型抗菌药物是医疗卫生领域科研和临床的重要课题[5]。

传统的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（β-lactamase/β-lactamase inhibitor combination，BLBLI）治疗耐碳青霉烯类细菌感染的效果较差[6]。头孢洛扎/他唑巴坦是一种新型BLBLI联合药物，具有可靠的体外抗革兰氏阴性菌活性[7-8]，于2014年12月，经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准首先在美国上市，用于成人患者治疗由敏感的革兰氏阴性菌导致的复杂性尿路感染（complicated urinary tract infections，cUTIs）和复杂性腹腔内感染（complicated intra-abdominal infections，cIAIs）。随后于2015年在欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）获批上市，但迄今为止，头孢洛扎/他唑巴坦尚未在中国上市。

头孢洛扎的杀菌作用主要是通过抑制青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein，PBP）抑制细胞壁的生物合成，对铜绿假单胞菌和肠杆菌科菌株具有较强的抗菌活性[9]。他唑巴坦是某些β-内酰胺酶（如特异性青霉素酶和头孢菌素酶）的不可逆抑制剂，临床体外无抗菌活性，可与某些染色体和质粒介导的β-内酰胺酶结合。头孢洛扎/他唑巴坦治疗成人cIAIs和cUTIs的临床疗效与对照组相当[10]。除cIAIs和cUTIs外，肺部感染是最常见的感染类型，关于其治疗医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）的研究也有报道[11]，但没有全面的分析。目前头孢洛扎/他唑巴坦在细菌感染治疗中的地位尚不明确。细菌清除率是评价抗菌药物治疗感染性疾病微生物反应的重要指标，尤其是对多药耐药菌引起的感染。

本文对已发表的头孢洛扎/他唑巴坦治疗革兰氏阴性菌感染的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）进行meta分析，以期为临床合理用药提供循证依据。

1 方法

1.1 文献检索

检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据知识服务平台，检索时限截至2020年11月1日。独立检索关键词包括“ceftolozane/tazobactam”“Zerbaxa”“CXA201”“CLZ-TAZ”“TOL-TAZ”和“头孢洛扎/他唑巴坦”。出版语言没有限制。检索到的文章和补充材料的参考文献列表也经人工检查，避免遗漏相关研究。

1.2 文献纳入与排除

为了避免偏差，两位研究者通过阅读标题和摘要独立对文章进行评估，剔除重复研究及非RCT研究，并阅读全文判断是否符合纳入标准。纳入标准：纳入对比头孢洛扎/他唑巴坦联合或不联合甲硝唑与其他抗菌药物治疗革兰氏阴性菌感染患者人群的有效性和安全性，干预组接受头孢洛扎/他唑巴坦治疗，对照组接受其他抗菌药物治疗。纳入的研究应提供至少一个结局指标：a）临床治愈率；b）细菌清除率；c）不良事件发生率；d）严重不良事件发生率；e）全因病死率。排除标准：排除体外研究、药代动力学研究、动物实验、个案报道、经济学研究、观察性研究等非RCT研究。

人群亚组定义[10]：改良意向治疗（modified intention to treat，MITT）人群包括接受头孢洛扎/他唑巴坦治疗的所有意向治疗患者。微生物学改良意向治疗（mMITT）人群定义为有病原微生物学检出结果的MITT患者。临床可评价（clinical evaluation，CE）人群包括接受研究药物治疗、遵守临床试验方案并在治疗试验访视（TOC）期间可评估临床反应的患者。微生物可评价（ME）人群包括已确定基线病原微生物学结果并可评估微生物学反应的CE患者。

1.3 数据提取与偏倚风险分析

根据预先设计的数据提取表，由两位研究者独立提取相关信息并评估偏倚风险，两位研究者之间的分歧由第三位研究者解决。每项研究提取的信息为：① 研究作者和出版年份；② 研究特征，包括研究设计、样本量和用药疗程；③ 患者特征，包括年龄、性别、感染类型和病原菌；④ 干预组用药方案和对照组用药方案；⑤ 结局指标。

采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究的研究质量和偏倚风险进行评价[12]，评价结果分别用“偏倚低风险”“偏倚风险未知”和“偏倚高风险”表示。

使用Review Manager 5.3统计软件进行meta分析。根据纳入研究之间的异质性，若P＞0.10或I2＜50%，提示各研究结果间的差异无统计学意义，则采用固定效应模型；反之则采用随机效应模型。计算数据的比值比（OR）和95%置信区间（CI）。

2 结果

2.1 纳入研究及其基本特征

首次检索文献8922篇，删除重复文献后，共保留文献6061篇。对文章的标题、摘要和全文进行筛选后，最终纳入4篇文章[11，13-15]进行meta分析。所有文章的出版语言为英文。共纳入2924例患者。文献筛选过程见图 1。4项纳入研究的详细基线信息见表1。

图1 文献检索图Fig 1 Literature retrieval diagram

表1 纳入研究的基本情况Tab 1 Basic information of the included studies

2.2 文献质量

所有研究均为RCTs，采用计算机随机或区组随机、双盲、多中心设计，比较头孢洛扎/他唑巴坦与对照组的临床疗效和安全性。纳入研究中报告的退出研究的人数依次为12/726（1.7%）[10]，14/993（1.4%）[11]，15/1083（1.4%）[12]和6/122（4.9%）[13]，退出率均小于10%。各研究均没有选择性报告数据，其他偏倚情况不清楚，结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果Fig 2 Bias risk assessment results of the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床治愈率 总体来说，不考虑感染类型、人群和病原菌亚组的情况下，头孢洛扎/他唑巴坦的临床治愈率与对照组的差异无统计学意义（OR＝0.96，95%CI：0.83～1.11，P＝0.60，I2＝20%）。mMITT人群在TOC访视时，随机效应模型的分析结果显示干预组的临床治愈率与对照组的差异无统计学意义（OR＝0.92，95%CI：0.68～1.23，P＝0.55，I2＝73%）。固定效应模型的分析结果显示，头孢洛扎/他唑巴坦在MITT人群的（OR＝0.94，95%CI：0.76～1.18，P＝0.62，I2＝12%）、CE人群（OR＝1.07，95%CI：0.80～1.43，P＝0.63，I2＝0%）的临床治愈率与对照组的差异无统计学意义，且异质性较小（见图3）。

图3 头孢洛扎/他唑巴坦的临床治愈率Fig 3 Overall clinical cure rates of ceftolozane-tazobactam

2.3.2 细菌清除率 纳入研究的meta分析结果显示，使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗相较对照组可得到更好的细菌清除率（OR＝1.52，95%CI：1.23～1.87，P＜0.0001，I2＝0%）。在TOC访视时，mMITT群体（OR＝1.45，95%CI：1.13～1.86，P＝0.004，I2＝0%）和ME群体（OR＝1.70，95%CI：1.16～2.50，P＝0.007，I2＝39%）的细菌清除率均优于对照组，差异具有统计学意义（见图4）。

图4 头孢洛扎/他唑巴坦的总体细菌清除率Fig 4 Overall bacterial clearance rate of ceftolozane-tazobactam

4篇研究中有3篇报道了细菌清除率，meta分析结果显示，以肠杆菌科细菌为目标，头孢洛扎/他唑巴坦的细菌清除率高于对照组（OR＝

1.55，95%CI：1.18～2.03，P＝0.002，I2＝61%）。以铜绿假单胞菌为目标，头孢洛扎/他唑巴坦与对照组之间细菌清除率的差异没有统计学意义（OR＝1.14，95%CI：0.60～2.16，P＝0.69，I2＝19%）（见图5）。

图5 头孢洛扎/他唑巴坦对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的细菌清除率Fig 5 Bacterial clearance rate of ceftolozane-tazobactam on Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa

在肠杆菌科亚组分析中，头孢洛扎/他唑巴坦治疗大肠埃希菌导致的感染时，细菌清除率显著优于对照组（OR＝1.91，95%CI：1.27～2.88，P＝0.002，I2＝42%）。在治疗肺炎克雷伯菌（OR＝2.78，95%CI：0.93～8.30，P＝0.07，I2＝0%）和产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科感染时，细菌清除率与对照组之间差异没有统计学意义（OR＝1.37，95%CI：0.84～2.23，P＝0.21，I2＝55%）（见图6）。

图6 头孢洛扎/他唑巴坦对肠杆菌科亚组的细菌清除率Fig 6 Bacterial clearance rate of ceftolozane-tazobactam on different pathogens

2.3.3 不良事件和病死率 在安全性结局指标方面，头孢洛扎/他唑巴坦治疗组与对照组在不良事件发生率（OR＝1.07，95%CI：0.91～1.26，P＝0.41，I2＝0%）、严重不良事件发生率（OR＝1.25，95%CI：0.87～1.78，P＝0.22，I2＝47%）以及全因病死率（OR＝1.02，95%CI：0.75～1.39，P＝0.91，I2＝0%）方面的差异均没有统计学意义（见图7）。

图7 不良事件发生率与全因病死率Fig 7 Forest diagram of adverse event risks and all-cause mortality

3 讨论

本meta分析共纳入了4项研究[11，13-15]，评估头孢洛扎/他唑巴坦作为单一药物或联合甲硝唑与目前一线治疗方案（主要是碳青霉烯类和氟喹诺酮类）在cIAIs、cUTIs和HAP治疗中的安全性和有效性。其中，两项研究集中于cIAIs[13，15]，一项研究针对cUTIs[14]，另一项研究针对HAP[11]。

本研究结果表明，在MITT人群和CE人群中，头孢洛扎/他唑巴坦的临床治愈率分别为（54.4%，197/362）和（63.8%，194/364），美罗培南的临床治愈率分别为（63.8%，139/218）和（64.7%，143/221），两者相当。Meta分析结果显示，头孢洛扎/他唑巴坦的总临床治愈率与对照组相当（OR＝0.96，95%CI：0.83～1.11，P＝0.60，I2＝20%）。在不同人群亚组分析中，头孢洛扎/他唑巴坦的临床治愈率不低于具有良好异质性的一线方案。在cUTIs的治疗中，对照组为左氧氟沙星，而在cIAIs的治疗中，对照组为基于美罗培南的治疗方案。

多项研究表明，头孢洛扎/他唑巴坦对耐药肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌具有强大的体外活性。研究结果支持在怀疑或确认肠杆菌科细菌或铜绿假单胞菌引起的cUTIs时使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗[16]，但目前还没有研究开展头孢洛扎/他唑巴坦治疗耐药菌感染的meta分析。在最近的一项研究中，头孢洛扎/他唑巴坦的细菌清除率在基于两个RCTs的荟萃分析中与对照组相似[10]。在本研究中，使用头孢洛扎/他唑巴坦比对照组具有更好的细菌学清除率。TOC访视时，mMITT组和ME组的细菌清除率均优于对照组。在病原菌亚组分析中，头孢洛扎/他唑巴坦治疗肠杆菌科和大肠埃希菌亚组所致感染的临床治愈率优于一线方案，这与头孢洛扎/他唑巴坦体外活性的研究结果一致[8]。

在由左氧氟沙星耐药菌引起的cUTIs患者中，使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗7 d比大剂量左氧氟沙星（＞1.5 g·d－1）治疗更有效（OR＝1.70，95%CI：1.29～2.25，P＝0.0002）[17]，提示在氟喹诺酮类药物耐药性增加的情况下，头孢洛扎/他唑巴坦可能是一种替代治疗[18]。有研究表明头孢洛扎/他唑巴坦治疗由产超广谱内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的cUTIs时，临床治愈率较对照组更高[19]。一项基于观察性研究的meta分析表明，使用头孢他啶/阿维巴坦和头孢洛扎/他唑巴坦治疗MDR-GNB感染（包括耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌）临床有效率较高[20]。此外，一项回顾性、多中心、观察性队列研究认为头孢洛扎/他唑巴坦用于耐药铜绿假单胞菌感染时优于黏菌素或氨基糖苷类药物[21]。

本研究结果显示，头孢洛扎/他唑巴坦组不良反应以头痛、胃肠道不适、发热为主，部分病例出现肝功能异常，不良事件发生率与对照组相似。纳入的研究中患者死亡原因均与治疗药物无关，由于缺乏全面的全因病死率相关数据，研究结果存在局限性。头孢洛扎/他唑巴坦的安全性尚需要更多的临床研究来进一步评价。加拿大一项使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗细菌感染的真实世界研究经验表明，其临床治愈率为64.4%，细菌清除率为0.5%[22]，与本研究结果基本一致。

本研究具有一定的局限性。首先，只有4项患者数量有限的RCTs被纳入，因纳入研究少，本研究未对不同感染部位进行亚组分析，使得研究结果不具有针对性，无法评估头孢洛扎/他唑巴坦治疗某个部位感染的临床疗效。其次，本研究虽然对头孢洛扎/他唑巴坦的微生物学反应进行分析，但未对耐药菌的结果进行荟萃分析，无法验证文献报道中头孢洛扎/他唑巴坦治疗耐碳青霉烯铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯肠杆菌科细菌的细菌清除率。再次，本meta分析没有评估头孢洛扎/他唑巴坦治疗有多种合并症的重症患者的有效性和安全性。现有研究报道，糖尿病患者在使用头孢洛扎/他唑巴坦时，临床治愈率较低，不良事件发生率明显高于非糖尿病患者[23]。因此，有必要进行进一步的临床研究来阐明在治疗特定人群的细菌感染时头孢洛扎/他唑巴坦的有效性和安全性。

4 结论

本研究显示，与一线治疗方案相比，头孢洛扎/他唑巴坦治疗革兰氏阴性菌感染导致的HAP、cIAIs和cUTIs在临床治愈率方面无差异。在病原菌亚组分析中，头孢洛扎/他唑巴坦对大肠埃希菌等肠杆菌科细菌导致的感染在细菌清除率方面优于对照组。其安全性尚可，但仍需进一步评估。目前，临床上耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌检出率增加，头孢洛扎/他唑巴坦可能是耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染的替代治疗方案之一。但新一代广谱抗菌药物应在有明确指证时使用，以延缓细菌耐药，且在有明确病原微生物学证据和药物敏感性试验结果时用药更合适。