视神经脊髓炎谱系疾病复发的影响因素＊

孙辉 叶静静 李玉玉 刘东亮

视神经脊髓炎谱系疾病主要表现为存在于视网膜的视神经与存在于椎管的脊髓同时或相继出现病变，它会引起以眼痛、视力降低为症状的脱髓鞘疾病，随着视神经症候与脊髓症候不断加重，可诱发失明、瘫痪等终身残疾，严重影响患者正常生活[1-3]。目前，该病的患病原因尚未明确，考虑是感染、疫苗注射、自身免疫性疾病、应激、环境等多因素作用的结果。临床治疗中根据疾病发展情况选择适宜的治疗方式，临床中常选取大剂量激素冲击、药物治疗等方式，其中激素因价格低、起效快被用作常用药。视神经脊髓炎谱系疾病是一类累及视神经、脊髓及脑部的自身免疫性脱髓鞘疾病，主要病理特点为视神经炎、脊髓炎、发作性呃逆呕吐、嗜睡及意识水平下降等，引起血脑屏障障碍和炎症因子异常。因此由于该病涉及多器官系统组织的异常表现，药物并不能对所有致病抗体均达到治疗效果，且维持疗效作用并不是特别强。因此视神经脊髓炎复发率较高，临床通常在患者病情缓解后，仍需使用免疫抑制剂进行长期药物干预治疗，以便预防疾病反复，控制疾病发展。但是根据相关研究数据，视神经脊髓炎复发率仍无明显的下降趋势，考虑针对独立影响因素进行防治对预防复发、提高患者预后具有积极作用。既往已有较多研究对视神经脊髓炎谱系疾病患者治疗后病情复发的因素进行分析，其研究所得出的复发因素可归纳为神经损害发生及发生严重程度、生化指标和神经电生理等；同时视神经脊髓炎谱系疾病病情的复发可能受性别、年龄的影响，血清血肌酐值为视神经脊髓炎谱系疾病患者视神经损害的保护性因素，但由于男女机体的差异，男性与女性体内的血清血肌酐值有所不同，因此，男性患者保护性因素因子显著多于女性。既往的研究仍存在一些差异，考虑在视神经脊髓炎谱系疾病病情复发的研究上仍具有较广阔的前景，并且探索防治视神经脊髓炎谱系疾病病情复发的方法是临床亟须解决的问题之一。对此，蚌埠医学院第一附属医院选取了30例视神经脊髓炎谱系疾病患者，通过分析患者基础情况及病情变化，从而对导致视神经脊髓炎谱系疾病复发的相关影响因素进行探讨及总结，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月-2021年12月于本院进行治疗的30例视神经脊髓炎谱系疾病患者。纳入标准：均符合视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准；器质性视力下降；临床资料完整；无精神系统疾病，沟通交流正常；治疗前接受血检验、腰椎穿刺术检查；入院前行EDSS评估，非视交叉后的视路及视中枢病变。排除标准：入院前有激素、免疫抑制剂使用史；缺血性、压迫性、中毒性或遗传性等性质的其他视神经疾病；合并其他眼科严重疾病，包括青光眼、视网膜病变等；存在心脏、肾脏等严重功能障碍；妊娠期或哺乳期妇女；存在沟通障碍或精神障碍等症状；临床依从性较低。其中男5例，女25例；年龄20～74岁，平均（43.3±5.5）岁。患者和/或家属知情，理解治疗要点、意义及研究目的，自愿签署同意书，报经单位所设伦理部门批准。

1.2 方法

所有患者入院后，详细询问患者基础情况，包括年龄、性别，并进行记录。患者检查当日保持空腹状态，由静脉取5 ml血液样本，样本静止沉淀20 min后，对上层清液实施检查，检查自身免疫抗体及血清水通道蛋白4抗体。而后通过腰椎穿刺术抽取患者脑脊液，并分析脑脊液蛋白及脑脊液水通道蛋白4抗体[4-6]。细胞测定法检测血清水通道蛋白4抗体，检测方法完全参照试剂盒（美国贝克曼）进行。

当患者治疗一段时间后，给已缓解的患者进行头颅、胸部、颈部及腰部的核磁共振，查看患者的脑部是否出现新的病灶、胸部、颈部、腰部是否再次出现脊髓病变。如患者感觉视线模糊、肢体活动不便或发生大小便失禁与截瘫情况等，则确认患者视神经脊髓炎谱系疾病的复发。

1.3 统计学处理

本研究数据采用SPSS 23.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，两组比较采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，将视神经脊髓炎谱系疾病复发有鉴别诊断意义的自变量均引入二分类Logistic多元回归方程，分析影响视神经脊髓炎谱系疾病病情复发的因素，检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 视神经脊髓炎谱系疾病复发的单因素分析

30例视神经脊髓炎谱系疾病患者，其中12例患者出现复发症状。血清水通道蛋白4抗体阳性复发率高于血清水通道蛋白4抗体阴性，自身免疫抗体阳性复发率高于自身免疫抗体阴性（P＜0.05），视神经脊髓炎谱系疾病复发与血清水通道蛋白4抗体及自身免疫抗体水平密切相关（P＜0.05）；年龄、性别、脑脊液蛋白、脑脊液水通道蛋白4抗体与视神经脊髓炎谱系疾病复发无关（P＞0.05），见表1。

表1 视神经脊髓炎谱系疾病复发的单因素分析[例（%）]

2.2 视神经脊髓炎谱系疾病复发的多因素分析

进行多因素Logistic回归分析的结果显示，血清水通道蛋白4抗体阳性及自身免疫抗体阳性可诱发视神经脊髓炎谱系疾病复发，是独立危险因素（OR＞1，P＜0.05），见表2。

表2 视神经脊髓炎谱系疾病复发的多因素分析

3 讨论

视神经为存在于视网膜中的人体感觉神经，负责视觉冲动的传导。当视神经与脊髓相继出现病变后，可诱发以单眼或双眼失明为典型症状的急性脱髓鞘病变，患病数日后可伴发横贯性或上升性脊髓炎。视神经脊髓炎谱系疾病所诱发出来的病症对患者视神经功能危害较大，患者若未获得及时正规的治疗，极易出现复发性视神经炎或者诱发双侧视神经炎的产生。目前，视神经脊髓炎谱系疾病的患病原因尚未明确，但部分专家认为，该病与机体免疫功能障碍存在紧密的关联性，流行病学显示女性患病率远高于男性，并且多见于青壮年[7-9]。患者临床症状主要包括视神经症候（如：眼痛、视力下降或失明等）及脊髓症候（如：横惯性脊髓损害等），当疾病影响到脑干时，部分患者可出现延髓最后区综合征（如：顽固性呃逆、恶心等）。大量临床治疗结果显示，患者出现明显眼部不适症状后，若未获得及时且规律的治疗，极易加速病情发展，加重视力受损，从而引起肺部感染、失明、共济失调等并发症，对患者机体功能造成严重影响，干扰患者正常生活[10]。另外，因视神经脊髓炎谱系疾病复发率较高，需长期坚持免疫抑制剂药物治疗，故而不仅会加重患者经济负担，还会对肝肾功能及胃肠道消化功能造成严重损害。因此，应尽快明确诱发视神经脊髓炎复发的危险因素，并给予相关治疗干预，从而优化临床疗效，控制疾病发展。

相关研究显示，视神经脊髓炎谱系疾病与血清水通道蛋白4抗体情况密切相关，处于抗体阳性状态的患者极易诱导该病复发[11-12]。由于目前关于视神经脊髓炎谱系疾病复发情况的研究较少，因此，笔者认为该项研究课题具有较大的研究意义，可为临床治疗、检验等提供可靠的参考依据。本研究总计30例视神经脊髓炎谱系疾病患者，其中12例患者出现复发症状，通过分析患者基础情况等，血清水通道蛋白4抗体阳性复发率高于血清水通道蛋白4抗体阴性，自身免疫抗体阳性复发率高于自身免疫抗体阴性（P＜0.05），视神经脊髓炎谱系疾病复发与血清水通道蛋白4抗体及自身免疫抗体水平密切相关（P＜0.05）；年龄、性别、脑脊液蛋白、脑脊液水通道蛋白4抗体与视神经脊髓炎谱系疾病复发无关（P＞0.05），多因素Logistic回归分析的结果显示，血清水通道蛋白4抗体阳性及自身免疫抗体阳性可诱发视神经脊髓炎谱系复发，是独立危险因素（OR＞1，P＜0.05）。血清水通道蛋白4为中枢神经系统主要的水通道蛋白，位于星形胶质细胞的足突上，是NMO-IgG的主要目标。部分专家认为NMO-IgG与强直性脊柱炎（AS）细胞表面蛋白结合后，可激活补体，对血脑屏障、AS细胞造成损害。而通过血脑屏障的部分NMO-IgC抗体可进入中枢神经系统，当该抗体与星形胶质细胞相遇后，可引起细胞毒性反应，致使星形胶质细胞足突被NMO-IgG和补体降解，继而与活化的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞一起产生细胞因子、氧自由基等物质，最终对血管造成实质损伤，导致包括轴索和少突胶质细胞在内的白质和灰质受损。笔者认为视神经脊髓炎谱系疾病患者AS细胞中血清水通道蛋白4抗体表达减少的原因包括以下几点：（1）细胞存在内吞情况，血清水通道蛋白4抗体通过细胞内吞，从而进入内涵体；（2）溶酶体降解；（3）AS细胞壁受损。当机体内NMO-IgG与AS细胞相遇并结合后，M1巨噬细胞利用细胞膜的流动性，将大分子和颗粒附着在细胞膜表面，使该部分细胞膜内陷形成小囊，包围大分子物质，而后小囊从细胞膜上分离下来，以囊泡的形势进入细胞内部，形成胞吞现象，使M1巨噬细胞无法对骨关节病（OA）中的急性粒细胞与急性早幼粒细胞（M2、M3）结构的形成产生阻碍，使其成为靶抗原。血清NMO-IgG与视神经脊髓炎谱系疾病密切相关，临床治疗中可通过放射免疫沉淀分析法、荧光免疫沉淀分析法等方式对该抗体进行检测。

血清水通道蛋白4抗体检测特异性及敏感性为视神经脊髓炎谱系疾病治疗中医疗人员较为关心的问题之一。部分专家认为血清水通道蛋白4抗体可对孤立长节段脊髓炎、视神经脊髓炎等疾病的产生进行预警，当血清水通道蛋白4抗体呈升高趋势或阳性时，应警惕上述疾病发生，但目前尚无文献证明长期持续血清水通道蛋白4抗体检测的应用效果。

视神经脊髓炎谱系疾病为常见免疫系统疾病，本研究认为血清水通道蛋白4抗体阳性是该病复发的主要诱因之一，但血清水通道蛋白4抗体阴性也并非无复发的可能性，相关研究结果显示，少部分患者血清水通道蛋白4抗体检测虽为阴性，但脑脊液水通道蛋白4抗体却为阳性，报道中笔者认为存在血清稀释比例较大、检测方法特异性较低等研究问题，因此脑脊液水通道蛋白4抗体检测的研究意义仍需进行探讨[13]。另外，临床检测中尚无准确的脑脊液水通道蛋白4抗体检测方法，因此笔者认为脑脊液水通道蛋白4抗体不可作为常规检查。部分专家认为视神经脊髓炎谱系疾病患者具有明显易感性，因此病情多呈缓解与复发交替出现，极易对视神经造成严重损害。但进行深入研究后，笔者发现该病复发受性别、年龄等因素的影响较小。但由于本研究样本数量较小，结论不具有普遍性及广泛性，因此仍需进行深入研究，以明确诱发视神经脊髓炎谱系疾病复发的常见因素，为临床治疗及诊断提供有效依据。

综上，血清水通道蛋白4抗体及自身免疫抗体阳性为视神经脊髓炎谱系疾病复发的主要因素。