大黄虫丸治疗糖尿病肾脏疾病的效果＊

刘云龙 吴思雨 马杰睿 许陵冬

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是指由糖尿病引起的慢性肾脏病。随着我国老龄社会进程的不断加快，DKD的发病率逐年上升，已成为我国中老年人发生终末期肾脏疾病的首要病因[1]。中医认为DKD基本特点为本虚标实，本虚多为气阴两虚，标实为痰湿（热）瘀阻，其中瘀血作为DKD的病理产物和致病因素贯穿于本病的始终[2]。现代研究发现肾脏血液微循环障碍导致的血流动力学异常在DKD发病中具有关键作用[3]。其可导致微血管结构损伤，血管通透性增加，毛细血管渗出，基底膜增厚，加之糖尿病患者多伴有血液黏稠度增加，易形成微血栓[4]。这与中医的“血瘀”类似。大黄虫丸出自《金匮要略》，主治“内有干血，肌肤甲错，两目黯黑者”。其方药组成中寓补血于祛瘀之中，养血而不留瘀，祛瘀而不伤正，以达到破瘀血不伤新血，瘀血渐消缓散，符合DKD的发病机制。本研究通过大黄虫丸与基础治疗的比较，研究该药对DKD、肾功能、肾小球滤过率（eGFR）等指标的影响，观察其对症状改善情况及对血瘀证症候积分的影响，观察该药治疗DKD的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年8月-2021年6月就诊于江苏省中医院的64例DKD患者。纳入标准：（1）符合文献[5-6]DKD 诊断；（2）300 mg/g≤尿微量白蛋白 /尿肌酐（UACR）≤3 500 mg/g；（3） 血清肌酐（Scr）＜3 mg/dl（265.2 μmol/L）；（4）伴高血压（可用药将血压控制≤140/90 mmHg）或不伴高血压；（5）糖化血红蛋白（HbA1c）≤8.5%；（6）中医辨证为血瘀证[6]；（7）年龄35～75周岁，性别不限。排除标准：（1）肾动脉狭窄；（2）近3个月内有活动性消化道出血；（3）严重血小板减少、凝血功能异常；（4）妊娠、哺乳期妇女，精神异常，过敏体质及对多种药物过敏；（5）其他原发性和继发性肾脏疾病（如慢性肾炎、高血压病、痛风、狼疮性肾炎等）所致的尿蛋白升高。其中男39例，女25例；年龄38～75岁，平均（59.5±9.1）岁。随机将其分为对照组（n=38）和治疗组（n=26）。共脱落12例患者，治疗组8例，对照组4例，1例因未坚持服用大黄虫丸脱落，余患者因繁忙及家住外地未能按时就诊而脱落。最终实际分析病例：对照组34例，其中男25例，女9例；年龄38～74岁，平均（56.8±9.1）岁；糖尿病病程5～30年，平均（15.0±5.5）年。治疗组18例，其中男9例，女9例；年龄49～72岁，平均（61.4±8.1）岁；糖尿病病程5～30年，平均（12.7±7.7）年。两组性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患者自愿签署知情同意书，已通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组均予以DKD健康宣教：低蛋白、低嘌呤糖尿病饮食，戒烟，有规律的适当运动，肥胖者合理控制体重；且根据病情给予控制血压、控制血糖（尽量避免使用影响肾脏病结局的降糖药）、纠正脂质代谢紊乱等基础治疗。

两组均观察12周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效：包括中医疗效及西医疗效，①西医疗效评定标准参照文献[6]2007年中华中医药学会肾病分会制定的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》中的疗效评价标准进行，显效：UACR下降＞30%，eGFR改善＞10%或Scr恢复正常；有效：UACR下降15%～30%，eGFR改善5%～10%或Scr下降5%～10%；无效：UACR下降＜15%，eGFR改善＜5%或Scr下降＜5%。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。②中医疗效评定标准，临床缓解：中医临床症状、体征消失或基本消失，症候积分（即血瘀证症候积分[7]）减少＞95%；显效：中医临床症状、体征改善明显，症候积分减少＞70%且≤95%；有效：中医临床症状、体征均好转，症候积分减少30%～70%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚至加重，症候积分减少不足30%[7]。症候积分减少计算方法为尼莫地平法：（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。总有效率=（临床缓解+显效 +有效）/总例数 ×100%。（2）UACR：比较两组治疗前，治疗4、8、12周UACR。（3）肾功能指标：比较两组治疗前及治疗12周Scr、BUN、eGFR。（4）其他指标：比较两组治疗前及治疗12周HbA1c、血清白蛋白（ALB）、血红蛋白（Hb）。（5）不良反应：同时观察并记录两组治疗过程中发生的不良反应情况，有无肝功能异常。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 26.0统计学软件进行分析和处理，定量资料以（±s）表示（正态分布）和M（P25，P75）表示（非正态分布），两组间的比较采用独立样本t检验（正态分布）及曼-惠特尼U检验（非正态分布），治疗前后比较采用配对t检验（正态分布）及威尔科克森检验（非正态分布），定性资料以率（%）表示，单向有序定性数据比较采用曼-惠特尼U检验，四格表资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组西医疗效比较

治疗12周后，治疗组西医疗效明显优于对照组（U=208.000，Z=-2.052，P=0.04），见表1。

表1 两组西医疗效比较[例（%）]

2.2 两组中医疗效比较

治疗12周后，治疗组中医疗效明显优于对照组（U=134.000，Z=-3.497，P＜0.001），见表2。

表2 两组中医疗效比较[例（%）]

2.3 两组UACR比较

治疗组治疗前与治疗4、8、12周UACR比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗前与治疗4、8、12周UACR比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗8周与治疗前相比UACR增加（Z=-2.768，P=0.006），见表3。

表3 两组UACR比较[mg/g，M（P25，P75）]

2.4 两组肾功能指标比较

治疗前两组BUN、Scr、eGFR水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周，两组BUN、Scr、eGFR比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗前，治疗12周BUN、Scr、eGFR比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组肾功能指标比较[M（P25，P75）]

2.5 两组其他指标比较

两组治疗前HbA1c、ALB、Hb比较差异均无统计学意义（U=263.000，Z=-0.828，t=-1.162、0.422，P=0.407、0.251、0.675）；两组治疗 12周 HbA1c、ALB、Hb比较差异均无统计学意义（U=145.000，Z=-0.880，t=-0.130、0.787，P=0.379、0.897、0.437）；治疗组治疗12周ALB比治疗前高（t=-2.745，P=0.014），见表5。

表5 两组其他指标比较

2.6 两组不良反应比较

两组治疗过程中均未发生明显不良反应，肝功能指标无明显异常。

3 讨论

现代医学认为DKD的发病机制尚不明确，主要与遗传因素、糖脂代谢紊乱、肾脏血流动力学改变、氧化应激等有关，其中肾脏血流动力学改变起着关键作用[8]。血糖过高等因素可导致肾小球内跨毛细血管压力上升，肾内高灌注，从而导致肾小球毛细血管的损害，进一步导致凝血纤溶障碍。此外还可通过启动激酶磷酸化过程，使细胞外基质成分增加，系膜细胞增生等，促进肾小球硬化[9]。高压力可使AT1受体表达过多，致使足细胞脱落、凋亡，蛋白滤过屏障破坏，加重对肾小球及小管间质的损害[10]。通过活血化瘀类药物能够降低血液黏稠度，抑制血栓形成，改善肾脏微循环，可降低蛋白尿，延缓糖尿病肾脏疾病进程[11]。

DKD以细胞外基质沉积、微血管病变等为病理特征，表现为肾小球硬化和肾小管间质纤维化[12]。其微血管病变与中医的络损理论相符。其病机为气阴两虚，肾络瘀阻。气阴亏虚，气虚则无力推动血行，且不能统摄血液，故血络瘀阻；阴虚内热，煎灼津液，痰瘀内生，痰热瘀邪造成络损。肾络受损，失于封藏，精微下泄，可见蛋白尿。病情进展，精微外漏成为浊毒，且肾虚浊毒不化，浊毒内蕴，日久伤及他脏[13]。故络脉瘀阻存在于糖尿病肾脏疾病的各个阶段。

本研究结果显示，治疗12周后，治疗组中医疗效明显优于对照组（P＜0.05），西医疗效明显优于对照组（P＜0.05），说明大黄虫丸治疗糖尿病肾脏疾病能够取得很好的效果，有效改善血瘀症候。治疗12周，两组BUN、Scr、eGFR比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗过程中均未发生明显不良反应，肝功能指标无明显异常，表明大黄虫丸安全性良好，可以稳定肾功能，延缓糖尿病肾脏疾病进展。治疗组治疗前与治疗4、8、12周UACR比较差异均无统计学意义（P＞0.05），对照组治疗8周与治疗前相比UACR增加（P＜0.05）。说明大黄虫丸可以一定程度上减少蛋白质流失。治疗组治疗12周ALB比治疗前高（P＜0.05）。这表明大黄虫丸能够一定程度上改善患者的营养状况。因尿液中白蛋白的流失会降低血清白蛋白的水平，故该结果也侧面反映了该药可以稳定、减少DKD患者的尿蛋白损失。本次临床研究治疗两组治疗前与治疗4、8、12周UACR比较差异均无统计学意义（P＞0.05），未达到预期效果，考虑主要与疗程短、实际纳入病例不足等因素有关。