中药复方治疗非糜烂性胃食管反流病的随机对照试验系统评价与Meta分析

刘 凡 李双翼 郭 洁 时昭红,

(1 湖北中医药大学,武汉,430065; 2 湖北中医药大学附属武汉市中西医结合医院,武汉,430030)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是胃内容物反流入食管引起的反流相关症状的消化系统常见疾病[1]。非糜烂性胃食管反流病(Non-erosive Reflux Disease,NERD)是GERD的一种重要分型,临床表现为长期反流、烧心以及复杂的不典型症状和食管外症状,也被称为内镜阴性反流病或症状性GERD[2]。目前GERD全球发病率为2.5%～51.2%[3],我国发病率为5%～10%,并呈逐年升高趋势[4],而NERD约占GERD的70%[5],消耗大量医疗资源。

现代医学治疗NERD以药物治疗为主要方式,常用药物包括质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor,PPI)、H2受体拮抗剂、抗酸剂、促动力剂等[6-7]。其中PPI作为首选药物,在临床使用中尚存在部分患者疗效不佳、治疗后易复发、长期服用不良反应等难题[8-10]。因此,寻找更有效、安全的治疗方法是目前亟待解决的关键问题。而中医药以多途径、多靶点作用为特色,多项研究表明中医药治疗NERD具有疗效显著、复发率低、不良反应少等优势[11-14]。因此,本研究运用循证医学方法系统评价了中药复方治疗NERD的临床有效性、安全性和稳定性,在既往研究的基础上,文献有所更新,更注重客观指标的改善,以期获得较高水平的证据,为临床用药提供一定依据与参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)、中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedicine,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、PubMed、EMbase、Cochrane数据库,以“非糜烂性胃食管反流病”“非糜烂性胃食管反流病”“中药”“中草药”“复方”“方剂”“汤剂”“随机对照”“随机”“随机对照试验”“RCT”“NERD”“non-erosive reflux disease”“non-erosive esophageal reflux disease”“negative gastroesophageal reflux disease”“nonerosive reflux diseases”“nonerosive reflux disease”“nonerosive esophageal reflux disease”“Randomized Controlled Trial”“randomized”“randomized controlled clinical trial”“randomized clinical trial”“randomized-controlled trial”“random allocation”“Medicine,Chinese Traditional”“Traditional Chinese Medicine”“TCM”“Chinese herb”“Chinese crude drug”“granule”“decoction”等为关键词、主题词或自由词进行检索,检索时间范围为建库至2022年4月。由2名研究者独立检索并合议,若有异议者,与第三方讨论解决。

1.2 纳入标准 参考Cochrane协作网提供的国际循证医学工作手册标准,制定中药复方治疗NERD的随机对照试验(Randomized Controlled Trials,RCT)的纳入排除标准。1)研究类型:有具体随机方法的RCT,不论是否使用盲法;2)研究对象:年龄在18～70岁之间的符合明确诊断标准的NERD患者,研究总例数大于30例,且2组治疗前的基线资料差异无统计学意义;3)干预措施:观察组采用中药复方治疗,对照组采用安慰剂、抑酸药、促动力药等单独使用或联用;4)结局指标:以总有效率为作为主要疗效指标;5)可获取全文及数据的研究;6)如同一作者有2篇及以上研究的研究资料和干预方案相同,只纳入1篇研究。

1.3 排除标准 1)无具体随机化方法的研究;2)观察组采用中西医结合治疗或中药结合中医外治疗法;3)对照组接受中药、外治等中医治疗;4)未报道总有效率的研究;5)未提供治疗前的基线资料或数据不完整;6)动物实验、系统评价、综述、病例报道、理论探讨、经验总结等类型的文献;7)合并有严重消化系统疾病及可致胃肠道症状的其他全身性疾病患者、精神疾病患者的研究;8)非中药的研究,如蒙医、藏医、苗医等少数民族医药。

1.4 资料提取 筛选出纳入文献后,分别从每篇文献中提取以下信息:发表数据(作者、发表年份)、随机方法、基线资料(性别占比、年龄、病程)、样本量(观察组与对照组)、干预措施(中药复方名、西药名)、治疗疗程、结局指标,并进行整理分析。采用Cochrane风险偏倚评估工具和改良Jadad评分量表对纳入文献进行方法学质量评价。Cochrane风险偏倚评估工具包括:随机序列的产生、分配隐藏(选择偏倚)、对受试者和干预提供者施盲(实施偏倚)、对结果评价者施盲(测量偏倚)、结果数据不完整(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)以及其他偏倚等方面;改良Jadad量表使用改良Jadad计分法,按文献随机序列产生、分配隐藏、盲法及有否描述研究参与者撤出或退出详情等评分,总分4～7分为高质量研究,1～3分为低质量研究,可除去质素较低的试验文献,以确保Meta分析的质量。为确保筛选过程可靠性,避免主观偏见,文献筛选和方法学质量评价由2名研究者独立完成、核对,如筛选过程中出现分歧,通过协商解决,存在差异时由第三方决定。

1.5 统计分析 采用Review Manager 5.3和Stata SE 12.0统计软件进行数据分析。计算效应量时,计数资料采用相对危险度(RR)和95%置信区间(95%CI);计量资料采用标准化均方差(SMD)和95%CI。同时,采用I2检验各研究间的异质性,以P<0.1为检验水准,即P≥0.1,I2≤50%时,提示各研究间的差异无统计学意义,认为不存在明显异质性,选用固定效应模型进行合并分析;当P<0.1,I2>50%时,提示各研究间的差异有统计学意义,存在异质性,选用随机效应模型进行合并分析。对纳入文献进行偏倚分析并绘制漏斗图,根据漏斗图对称性及偏倚检验以明确纳入研究是否存在发表偏倚,若存在偏倚,可采用剪补法对漏斗图进行处理,明确消除发表偏倚还需纳入的研究。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索共得到中药复方治疗NERD相关文献312篇,排除重复文献113篇,排除系统评价、综述、评论、动物实验、理论探讨等文献20篇,初筛得到文献179篇,按照纳入和排除标准等要求浏览全文后最终纳入17篇文献[15-31]。未检索到未发表的研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本特征 本研究共纳入17项RCT,共计1 630例NERD病例。17项研究中,单项研究样本量最大为160例,最小为46例,平均为96例。所有研究均报告了患者的年龄与病程均数或中位数;性别分布方面,共纳入男796例,女834例;所有研究基线资料均具有可比性。干预方法上,观察组均采用中药复方治疗,方剂来源上包括经方加减(如半夏泻心汤加减[21,26])、自拟经验方(如疏肝健脾方[19]),剂型包括汤剂(如半夏厚朴汤加味[25])、颗粒剂(如通降颗粒[29])等;对照组均采用西药治疗,药物选用PPI和促动力剂2类(如雷贝拉唑钠肠溶胶囊[25,27,30]、埃索美拉唑肠溶片[15,23]、枸橼酸莫沙必利片[23-24,29]等)。所有研究中,对照组西药单用的文献有13篇[15,17-18,20-22,25-31],西药联用有4篇[16,19,23-24]。见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 方法学质量评估 选择偏倚方面,所有纳入文献均描述了具体随机化方法,因此认为选择风险较低,而隐蔽分组方面2项研究被评为低风险,其余均为未知风险[28-29]。除Li等[29]以外其他研究均未提及盲法,认为有较高的实施偏倚风险。除2项研究外[28-29],其他研究均未提及对结果评价者施盲,因此测量偏倚风险不明确。所有研究均描述了受试者退出或脱落的情况,且低于总样本量的10%,故认为失访偏倚风险较低。所有研究均报告了研究方案中提及的观察指标,因此报告偏倚风险较低。由于信息有限,其他偏倚风险尚不清楚。结果见表2及图2～3。

表2 纳入研究文献的风险偏倚评价及Jadad评分

图2 本研究文献方法学各项质量评估占比

图3 本研究文献方法学质量评估结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 本研究的17项研究经异质性检验,I2=48%<50%,Q检验P=0.01<0.1,提示文献之间存在较强异质性,故选择随机效应模型进行Meta分析,同时进行亚组分析。基于17项研究中,有13篇对照组采用西药单独治疗[15,17-18,20-22,25-31],其他4篇对照组采用西药联合治疗[16,19,23-24],因此,根据对照组采用西药单独治疗或联合治疗进行亚组分析。结果显示,与西药单用比较,观察组中药复方的总有效率高于对照组(RR=1.15,95%CI为1.08～1.22,Z=4.22,P<0.000 1);与西药联用比较,观察组中药复方的总有效率高于对照组(RR=1.23,95%CI为1.07～1.40,Z=3.04,P=0.002),2个亚组差异无统计学意义(I2=0%,P=0.38>0.05)。无论与PPI和促动力药单用或联用比较,中药复方治疗NERD的疗效均优于西药。见图4。

图4 中药复方与西药治疗NERD总有效率的亚组分析

2.4.2 反流性疾病问卷积分 本研究有6项研究报道了反流性疾病问卷积分结果[15-16,20,23,26,29]。经异质性检验,I2=96%>50%,Q检验P<0.1,提示文献之间存在较强异质性,因此选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示,观察组中药复方的反流性疾病问卷积分低于对照组(SMD=-0.68,95%CI为-1.50～0.13),但差异无有统计学意义(Z=1.64,P=0.10>0.05)。见图5。

图5 中药复方与西药治疗NERD反流性疾病问卷积分的Meta分析

2.4.3 复发率 本研究共有4项研究报道了停药后3个月及以上的复发率[16,19,23,27]。经异质性检验,I2=34%<50%,且Q检验P=0.21>0.1,提示文献之间不存在异质性,因此选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示,中药复方治疗NERD的复发率显著低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.31,95%CI为0.22～0.45，Z=4.22,P<0.000 1)。见图6。

图6 中药复方与西药治疗NERD复发率的Meta分析

2.4.4 不良事件 共有7项研究报告了2组患者的不良事件情况[18-19,21,23,25,27,29]。其中,3项研究均未发现明显的不良事件(3/7,42.86%)[18-19,29],另外4项研究发现了不良事件并描述了具体事件和例数(4/7,57.12%)[21,23,25,27]。在上述4项研究中,对照组均出现不良事件:2项研究中[23,25],有7例患者出现便秘(7/99,7.07%)以及5例出现恶心(5/99,5.05%);3项研究有10例出现头痛(10/179,5.59%)[23,25,27];2项研究有3例出现头晕(3/139,2.16%)[23,25];1项研究有2例出现乏力(2/80,2.5%)[27];1项研究有1例出现血尿常规异常(1/30,3.33%)、2例出现肝功能异常(2/30,6.67%)、2例出现心电图异常(2/30,6.67%)[21]。相较之下,观察组的不良事件较少:2项研究中有3例患者出现恶心(5/99,3.03%)[23,25];1项研究有1例出现头痛(1/40,2.5%)、1例出现便秘(1/40,2.5%)[25];1项研究有1例出现肝功能异常(1/30,3.33%)[21]。上述4项研究经异质性检验,I2=0%<50%,且Q检验P=0.57>0.1,提示文献之间不存在异质性,因此选择固定效应进行Meta分析。结果显示:中药复方治疗NERD的不良反应发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.19,95%CI为0.09～0.43，Z=3.99,P<0.000 1)。见图7。

图7 中药复方与西药治疗NERD不良反应发生率的Meta分析

2.5 发表偏倚检验 为检测本研究17项研究是否存在发表偏倚,选取总有效率为指标,通过Sata SE12.0软件绘制漏斗图。见图8。可见漏斗图呈非对称性,进一步进行Begg′s检验(P=0.002<0.05)和Egger′s检验(P=0.000<0.05),提示17项研究存在一定的发表偏倚。因此,采用剪补法对以上的非对称漏斗图进行处理,图中6个方形点表示未来需要纳入文献的效应量情况,结合以上漏斗图可得,未来需要继续纳入结果接近6项类似研究,即可保证漏斗图的对称,消除发表偏倚。见图9。

图8 中药复方与西药治疗NERD文献的偏倚分析漏斗图

图9 中药复方与西药治疗NERD文献偏倚分析的剪补后漏斗图

3 讨论

NERD是常见的慢性难治性消化系统疾病,临床常表现为反流、烧心以及复杂的不典型症状和食管外症状,其发病机制复杂,目前认为主要与抗反流防御功能减弱和抗反流屏障功能下降、食管酸清除时间延迟、一过性食管下括约肌松弛、食管黏膜高敏感性等因素有关[32-33]。NERD患者往往需长期服药,部分患者治疗效果不佳,常引起焦虑或抑郁,严重降低患者生命质量[7]。PPI作为治疗NERD的首选药物,可以快速缓解部分患者临床症状,但研究显示[34],PPI对于NERD患者症状的总缓解仅为51.4%,而治疗后的复发率为51.3%,且长期使用可影响镁、铁、维生素B12等吸收、增加胃癌、骨折的风险[9-10]。促动力剂常作为PPI的辅助用药,目前治疗GERD的疗效尚存在争议[7,35]。因此,寻求更为安全、持久、有效的疗法对于NERD治疗至关重要。

中医药防治NERD已有上千年历史,中医古籍中虽无“非糜烂性胃食管反流病”病名的相关记载,但根据其临床症状及病机特点,可将本病归属于中医“吐酸”“吞酸”“食管瘅”等病证范畴,主要由外邪侵犯、饮食不节、情志失常、素体脾虚等病理因素导致,胃失和降,胃气上逆是其关键病机。近年来开展了大量系统评价与RCT[11-14,32],结果显示,中药治疗NERD具有控制反流、烧心等主要症状、降低复发率等优势。

本研究Meta分析结果表明,在总体临床疗效方面,不论与PPI和与促动力药单用或联用比较,中药复方治疗NERD的总体疗效均优于西药。由于NERD的发病机制复杂,涉及多种因素,患者常表现出复杂多样的临床症状。不同于西药的单靶点治疗,中药复方具有多靶点、多角度、多机制的作用优势,除针对酸性或非酸反流以外,还具有促进胃运动、调控内脏高敏感、调节精神心理状态等作用[36],因此治疗NERD总体疗效更优。而在反流性疾病问卷症状改善方面,中药复方组的反流性疾病问卷积分与西药组无明显差异,分析原因可能与纳入文献数量较少有关,且文献之间存在显著异质性;同时反流性疾病问卷量表中不包含中医证候评分,而与西药比较,对中医证候的改善是中药治疗本病的优势之一,但未在反流性疾病问卷积分中体现。复发率方面,Meta分析结果显示,中药复方治疗NERD的复发率显著低于PPI与促动力药,说明与西药比较,中药复方治疗NERD疗效更持久、稳定。针对停药后复发的原因(非酸反流、食管高敏感、食管动力障碍、精神心理因素等),中药具有“治病必求于本”的特点,其多靶点作用可从根本上改善以上情况,有效降低复发率[36]。此外,NERD患者的焦虑与抑郁症状也是病情反复的原因之一。而NERD证型中最常见的肝胃不和证与情志关系密切[28,37-38],治则上以疏肝和胃为主,遣方用药上多用柴胡、香附、枳壳、厚朴等疏肝理气药,如本次纳入研究中使用的半夏厚朴汤、四逆散、疏肝和胃方等均具有疏肝解郁、理气和胃之功效,除治疗反流症状外,还能缓解焦虑抑郁状态,从而降低复发率。安全性方面,Meta分析显示,中药复方治疗NERD的不良反应发生率显著低于西药组,安全性更高。一方面,中药多靶点的作用可有效减少不良反应;另一方面,亦可降低长期服用PPI导致不良反应的风险[36]。

综上所述,本Meta分析显示,中药复方治疗NERD的疗效优于常规西药治疗,可提高总体疗效、降低复发率、减少不良反应,值得临床推广。但本研究仍有一定局限性,如大部分研究未采用盲法、样本量不足、纳排标准和结局指标不统一等,一定程度上限制了研究质量。未来应着重开展高质量、设计严谨规范、大样本的中医药治疗NERD研究,以进一步验证上述结论。