乳腺癌精准治疗时代下HER-2阳性乳腺癌个体化治疗

黄元夕 张世园

根据流行病学数据显示，女性乳腺癌世界年新发病例已达230万例，约占所有新发恶性肿瘤病例的11.7%，超过肺癌成为最常见的癌症。人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)是由原癌基因ErbB2编码的一种跨膜蛋白，其在乳腺癌中过表达往往提示相对较差的预后，因此，HER-2阳性乳腺癌一直是广大学者的研究热点，其在所有浸润性乳腺癌中占比为15%～20%，临床诊疗中通常将HER-2阳性乳腺癌归属于特殊的分子分型。近年来针对HER-2阳性乳腺癌的分子靶向治疗取得了长足的发展，其中主要包括以曲妥珠单抗(trastuzumab)为代表的单克隆抗体类药物以及以拉帕替尼为代表的低分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)类药物。新出现的帕妥珠单抗(pertuzumab)以及抗体偶联药物(antibody-drugconjugate，ADCs)包括恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)、trastuzumab-deruxtecan(DS-8201a)等对原有分子靶向药物在乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗及晚期解救治疗中做了进一步补充。上述药物的出现使HER-2阳性乳腺癌的分子靶向治疗日趋多元化，而目前对于乳腺癌的诊疗也日益精准化、个体化。因此，本文主要对HER-2阳性乳腺癌的研究进展进行综述。

一、HER-2阳性乳腺癌辅助治疗的选择

1.曲妥珠单抗:曲妥珠单抗属于一种单克隆抗体类药物，它能够与细胞外HER-2结构域发生特异性结合，抑制同源二聚体的形成，阻断下游信号通路的转导，从而发挥抗肿瘤作用。曲妥珠单抗的出现显著地提高了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，在美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组 B-31(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31，NSABP B-31)试验与N9831试验中，比较分析了AC-TH(A，doxorubicin，多柔比星；C，cyclophosphamide，环磷酰胺；T，paclitaxel，紫杉醇；H，trastuzumab，曲妥珠单抗)方案与AC-T方案辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌疗效和安全性，结果显示，AC-TH方案组10年无病生存期(disease free survival，DFS)达73.7%，与对照组比较，绝对获益达11.5%，总生存期(overall survival，OS)达84%，绝对获益达8.8%。乳腺癌国际研究组-006(Breast Cancer International Research Group，BCIRG 006)试验进行了长达65个月的中位随访，比较分析了TCbH(Cb，carboplatin，卡铂)、AC-TH及AC-T方案在HER-2阳性早期乳腺癌中的疗效，结果显示，含有1年曲妥珠单抗治疗组的生存获益明显优于单纯化疗组。该研究10年随访结果于2015年在美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会进行公布，AC-TH或者TCbH方案均可为83%以上HER-2阳性早期乳腺癌患者带来10年以上的生存期。上述研究结果奠定了曲妥珠单抗在HER阳性乳腺癌患者辅助治疗中的基石地位。

2.帕妥珠单抗:帕妥珠单抗属于另外一种单克隆抗体药物，其主要作用机制有别于曲妥珠单抗，曲妥珠单抗主要结合HER-2受体胞外结构域Ⅳ区，而帕妥珠单抗主要与HER-2胞外结构域Ⅱ区结合，二者互相补充共同抑制HER-2跨膜受体二聚化，进一步阻断了下游信号通路的转导。

在APHINITY研究中，比较分析了化疗联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗与化疗联合曲妥珠单抗及安慰剂在早期HER-2阳性乳腺癌患者中无浸润性疾病生存期(invasive disease free survival，iDFS)的差异，结果显示对于淋巴结阳性患者双靶向药物联合组其3年iDFS要明显优于单靶向药物组(92.0% vs 90.2%，=0.02),并且进一步亚组分析显示双靶向治疗在激素受体(hormone receptor，HR)阴性患者中同样具有明显的生存获益[92.8% vs 91.2%，风险比(hazard ratio，HR)=0.76]。我国研究者结合中国女性乳腺癌患者人口学特征(淋巴结受累比例较高)对APHINITY研究中所招募的中国女性患者进行了进一步的亚组分析，结果可以观察到在曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗后 iDFS可明显改善(92.5% vs 91.7%，HR=0.69)。在不良反应方面，帕妥珠单抗组的腹泻发生率较高，但均未发生严重原发性心脏事件。

3.强化靶向治疗: TKIs属于一种低分子靶向药物，其作用机制为与细胞内三磷酸腺苷同源结构竞争性结合，阻断HER-2下游信号的转导，抑制癌细胞的增殖并促进细胞凋亡。既往研究显示TKIs类药物可克服单克隆抗体类药物的耐药机制，因此在临床诊疗中TKIs类药物通常应用于进展期HER-2阳性乳腺癌的解救治疗。ExteNET研究探索了在曲妥珠单抗辅助治疗1年的基础上给予12个月的奈拉提尼在早期HER-2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性分析，两年中位随访显示奈拉替尼组患者发生了70例浸润性疾病事件，而安慰剂组为109例(HR=0.67，95%CI：0.50～0.91；=0.0091)，奈拉替尼组两年iDFS为93.9% (95%CI： 92.4%～95.2%)，安慰剂组为91.6%(95%CI：90.0%～93.0%)。后续又公布了5年的中位随访结果，与对照组比较，在1年曲妥珠单抗治疗的基础上给予口服1年的奈拉提尼可使iDFS提高2.5%，亚组分析显示对于HR阳性患者获益更加明显。但是，对于既往接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或者恩美曲妥珠单抗辅助治疗后是否可行奈拉提尼强化辅助治疗，目前尚无大型临床研究去证实，在2021年圣加仑国际乳腺癌大会上，多数专家学者认为对于HR阳性并伴有其他高风险的患者(如区域淋巴结转移在4枚以上)可以使用奈拉提尼强化治疗，笔者也同样期待后续的相关研究去进一步证实。

二、HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的选择

目前已有多项临床研究证实，对于HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗后达病理完全缓解(pathology completely response，pCR)者的远期生存要优于同等治疗未达pCR患者。因此，对于接受新辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者，pCR与否对于指导后续治疗及预测远期生存情况具有重要的意义。纵观HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的发展史主要经历了早期的新辅助化疗，后续在化疗基础上联合曲妥珠单抗，以及目前以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗为主的双靶向新辅助治疗。NOAH研究对新辅助化疗联合靶向治疗进行了初步探索，曲妥珠单抗的加入可以明显提高pCR率(43% vs 22%，=0.0007)、5年无事件生存期(events free survival，EFS；HR=0.64，=0.016)及OS(HR=0.66，=0.055)。在NeoSphere研究中，探讨了帕妥珠单抗的加入是否可以进一步提高新辅助治疗患者的pCR率，结果显示多西他赛联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗的pCR率要明显高于其他对照组。我国研究者针对于亚洲人群进一步探讨了帕妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌患者中新辅助治疗的安全性、有效性及耐受性，帕妥珠单抗的加入可以明显提高患者的总体pCR率(39.3% vs 21.8%，=0.001),并且在严重不良事件中未发现联合帕妥珠单抗治疗组与对照组存在明显差别(10.1% vs 8.2%)。

帕妥珠单抗可在曲妥珠单抗的基础上进一步提高HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的pCR率，那么低分子TKIs类药物和曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌中具有互补的作用机制和协同抗肿瘤活性，是否同样可以提高新辅助疗效？NeoALTTO试验比较化疗联合曲妥珠单抗及拉帕替尼和化疗单纯联合曲妥珠单抗在HER-2阳性、肿瘤直径>2cm女性乳腺癌患者新辅助治疗疗效的差异，结果显示，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的pCR 率显著高于单独使用曲妥珠单抗的对照组(51.3% vs 29.5%，=0.0001)，两治疗组均未发生严重心脏不良事件。后续研究又进一步比较了单独曲妥珠单抗、单独拉帕替尼及曲妥珠单抗联合拉帕替尼的生存获益情况，中位随访3年EFS在曲妥珠单抗及拉帕替尼组中未见明显差异(HR=1.06，95% CI:0.66～1.69，=0.81)，同样曲妥珠单抗联合拉帕替尼组EFS亦无明显提高(HR=0.78，95% CI: 0.47～1.28，=0.33)。在OS方面，联合用药组与单独用药组同样未见明显差异。但是亚组分析显示，对于新辅助治疗达pCR的患者其EFS(HR=0.38，95% CI: 0.22～0.63，=0.0003)及OS(HR=0.35，95% CI: 0.15～0.70，=0.005)可明显提高。

上述研究结果提示，对于HER-2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗期间pCR可以预示良好的预后。那么新辅助治疗未达pCR的患者，后续治疗应该如何选择，KATHERINE研究结果给出了答案。在该项研究中纳入行紫杉醇联合曲妥珠单抗新辅助治疗未达pCR的患者，随机给予T-DM1治疗14周期或者继续曲妥珠单抗治疗至1年。结果显示T-DM1组和曲妥珠单抗组3年iDFS分别为 88.3% 和 77.0%，T-DM1组的iDFS显著高于曲妥珠单抗组(HR=0.50，95% CI: 0.39～0.64，<0.001)，在完成新辅助治疗后有残留浸润性疾病的HER-2阳性早期乳腺癌患者中，辅助T-DM1治疗组的浸润性乳腺癌复发或死亡风险比单独使用曲妥珠单抗降低50%。既然T-DM1可以显著改善新辅助治疗未达pCR的HER-2阳性乳腺癌患者的预后，那么是否可以将T-DM1进一步提前，用于HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗。KRISTINE研究比较分析了T-DM1联合帕妥珠单抗与多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效分析，结果发现T-DM1联合帕妥珠单抗并没有提高患者的pCR率(44.4% vs 55.7%),但是在不良反应反面，T-DM1联合帕妥珠单抗组要优于对照组。

目前HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗阶段双靶治疗已经逐渐普及，对于新辅助阶段给予双靶治疗未达pCR患者是否可以从T-DM1中获益，目前尚无临床研究结果去证实，或许可以从患者整体新辅助治疗期间的效果反应获得提示，对于未达pCR但是新辅助治疗期间病灶持续缓解的患者，或许可以继续从双靶治疗中获益；对于新辅助双靶治疗反应欠佳的患者，结合药物可及性及经济因素，或许改行T-DM1进行后续辅助治疗可以提高患者的远期生存。

三、HER-2低表达乳腺癌辅助治疗的探索

对于免疫组织化学染色(immunohistochemistry，IHC)HER-2结果为+++或者为++但荧光原位杂交(fluorescence in-situ hybridization，FISH)结果为阳性患者可以从目前靶向药物治疗中明显获益。但是，对于IHC检测结果为+或者结果为++但FISH检测为阴性患者的辅助治疗该如何选择，已逐渐成为临床研究热点。多数研究将上述分子分型定义为HER-2低表达乳腺癌，HER-2低表达乳腺癌是否属于特殊类型乳腺癌，并具有特殊的生存预后，目前观点尚未统一。

一项纳入了GeparSepto、GeparOcto、GeparX及Gain-2 4项前瞻性新辅助临床试验的Meta分析结果显示，HER-2低表达乳腺癌性激素受体(HR)阳性率要明显高于HER-2阴性乳腺癌(HER-2行IHC检测为0分；64.0% vs 36.7%，<0.001)，HER-2低表达乳腺癌其pCR率要明显低于HER-2阴性乳腺癌(29.2% vs 39.0%，=0.0002)，亚组分析显示pCR率的差异主要表现在HR阳性患者，HR阴性未见明显差异。在生存方面，HER-2低表达组的3年DFS(83.4% vs 76.1%，=0.0084)及OS(91.6% vs 85.8%，=0.0016)要优于HER-2阴性组，而这种生存差异主要体现在HR阴性患者，对于HR阳性两组DFS及OS未见明显差异。该项Meta分析结果提示，HER-2低表达可以作为一种特殊分子分型乳腺癌，并且可以预测生存情况。

研究者进行了一项单中心、回顾性研究性研究，分别比较了HER-2低表达与HER-2阴性乳腺癌患者在pCR及无复发生存期(relapse free survival，RFS)的差异。结果显示对于新辅助化疗患者，无论HR状态如何，HER-2低表达组与HER-2阴性组在pCR及RFS方面均未见明显差异，HER-2低表达并不能预示新辅助化疗患者疗效及生存情况，因此，不支持将HER-2低表达最为乳腺癌的一种特殊分子分型。可见对于HER-2低表达能否做为一种特殊类型乳腺癌目前尚存争议。但是，乳腺癌分子病理学检测在HER-2低表达诊断方面至关重要，只有病理诊断结果准确一致，后续研究结果才更加具有代表性，希望在多学科的努力下能够早日明确HER-2低表达在乳腺癌预后中的意义。

NSABP B-47试验对HER-2低表达乳腺癌的治疗进行了初步探索，在该项试验中随机将HER-2低表达患者分配至单纯化疗组及化疗联合曲妥珠单抗治疗组，中位随访46个月发现曲妥珠单抗并没有明显提高HER-2低表达患者的iDFS(89.8% vs 89.2%，=0.85)，并且亚组分析显示HER-2的IHC结果、区域淋巴结状态及HR状态均不影响该生存结果，并且无远处转移生存间期(92.7% vs 93.6%，HR=1.10，95% CI：0.81～1.50，=0.55)及OS(94.8% vs 96.3%，HR=1.33，95% CI：0.90～1.95，=0.15)在两组中同样无明显差异。NSABP B-47研究在入组患者选择方面更加倾向于高危乳腺癌患者如淋巴结阳性、病理组织学分级较高，但是仍然没有获得生存分析的阳性结果，或许在HER-2低表达乳腺癌患者的靶向治疗药物选择方面需要进一步的思考。

T-DXd(Trastuzumab deruxtecan)又称DS-8201a，属于一种新型ADCs类药物，其主要由HER-2人源化单克隆抗体与依沙替康衍生物组成，抗体部分氨基酸序列与曲妥珠单抗相同，DXd则属于一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。其主要抗肿瘤机制为与HER-2受体结合后，T-DXd会破坏HER-2信号转导并介导抗体依赖的细胞毒性反应。此外，结合后，T-DXd发生内吞在细胞内裂解，导致DXd的释放，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。Modi等进行了一项有关DS-8201a在进展期HER-2低表达乳腺癌患者治疗的Ⅰb期临床研究，该研究共纳入54例患者，研究中心报道了最终结果显示患者的客观缓解率达37.0%(20/54，95% CI： 24.3%～51.3%)，中位有效药物反应时间可达10.4个月。在ADCs类药物即将盛行的时代，该项研究结果为HER-2低表达患者的治疗提供了新的思路，目前有关ADCs类药物在HER-2低表达患者治疗的国内外研究正在进行中，笔者也期待后续研究结果的公布。

四、HER-2阳性乳腺癌辅助治疗短疗程的探索

HERA试验针对于HER-2阳性早期乳腺癌患者术后辅助靶向治疗时限进行了研究，该项临床试验为一项国际多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究，中位随访时间长达8年，结果显示，给予1年或者两年的曲妥珠单抗治疗，无论是DFS还是OS均明显优于对照组。但是1年与两年的曲妥珠单抗治疗在DFS方面无显著差异，并且两年的曲妥珠单抗治疗的不良反应发生率要高于1年。HERA研究结果直接决定了早期HER-2阳性乳腺癌的辅助靶向治疗时限。

但是从诊疗个体化及精准化方面考虑，对于某些相对低危的早期HER-2阳性乳腺癌患者，给予相对短疗程的靶向治疗或许可以等效于或者非劣于1年的靶向治疗。研究者进行了一项观察性研究，共入组患者680例，其中曲妥珠单抗辅助治疗9周和1年的患者分别为202例和478例，中位随访3年结果显示9周组和1年组的DFS分别为88.6%和85.6%(=0.670)，差异无统计学意义。但是，在该项观察性研究中9周组患者的淋巴结转移率要显著低于1年组，对于低危的早期HER-2阳性短疗程辅助靶向治疗，该项观察性研究进行了初步探索。

short-HER试验是一项随机化、非劣效性、Ⅲ期临床研究，对比了9周期和1年的曲妥珠单抗在早期HER-2阳性乳腺癌患者的疗效差异，于2018年发表了该项研究结果，中位随访时间长达5年，9周组和1年组的DFS分别为85%和88%(HR=1.13，90%CI：0.89～1.42)，超过了预先设定的非劣效性范围。因此，该研究并没有成功证实9周的靶向治疗非劣效于1年的靶向治疗，1年靶向治疗仍为标准的治疗疗程。

PERSEPHONE和PHARE试验均为比较6个月和12个月曲妥珠单抗辅助靶向治疗疗效的随机化、非劣效性、Ⅲ期临床研究。其中PERSEPHONE研究结果显示，中位随访时间为4年，6个月与12个月治疗组的DFS分别为89.4%和89.8%(HR=1.07，90% CI: 0.93～1.24，非劣效性=0.011)，该试验结果说明对于早期HER-2阳性乳腺癌患者6个月辅助靶向治疗非劣效于1年的靶向治疗，并且前者不良反应发生率更低。而在PHARE研究中，同样比较了6个月和12个月曲妥珠单抗辅助靶向治疗疗效，但是在中位随访7.5年显示，短疗程组与标准1年治疗组比较其DFS差异超过了预设的非劣效性范围，并没有成功证实半年曲妥珠单抗靶向治疗的非劣效性。笔者比较了两项研究入组患者的基线特征发现，PHARE研究中雌激素受体阴性及初始原发病灶在5cm以上的患者比例要明显高于PERSEPHONE研究。这也提示对于低风险的患者，或许可以从短疗程靶向治疗中获益。

五、展 望

虽然HER-2阳性乳腺癌与其他分子分型乳腺癌比较，具有相对较差的预后，但是在药物治疗上具有明确的靶点，因此一直是乳腺癌综合治疗领域的研究热点之一。现今对于HER-2阳性乳腺癌患者的综合诊疗方案日新月异，从新辅助治疗到术后辅助治疗、强化辅助治疗以及晚期解救治疗，不断有更加有效的方案涌现出来，并且靶向药物的推陈出新，从单克隆抗体类药物到低分子TKIs类药物以及目前较为关注的ADCs类药物，无论是早期还是晚期HER-2阳性乳腺癌患者，其生存预后也随着靶向药物的进展而不断提高。甚至目前更多的研究方案将目光放在ADCs类药物及低分子TKIs类药物在HER-2阳性早期乳腺癌患者的应用，并且取得了一定的进展，使得靶向治疗变得更加多元化。这也需要乳腺专科医生不断把握靶向治疗的发展脉络，并结合每一位患者的个体差异，选择更加有效的诊疗方案，以顺应现今疾病诊疗规范化、个体化及精准化的时代。目前，有关HER-2阳性乳腺癌的其他临床研究仍在进行，笔者也期待后续的研究结果为人们提供新的视角。