BODIPY二聚体及三聚体的一锅合成法及其性质研究

赵 娜，李 杰，杨艳华，戴恩睿，李湘广

(1.昆明学院 物理科学与技术学院，云南 昆明 650214；2.昆明学院 化学化工学院，云南 昆明 650214)

0 引 言

硼氟二吡咯(Boron Dipyrromethene, 简写为：BODIPY，母核结构如图1所示)荧光染料自1968年被意外发现并首次报道以来，就因其在可见光区甚至近红外光区都具有极强的吸收和较高的摩尔消光系数(> 70 000 M-1cm-1)、光化学稳定性好、易通过分子结构的化学修饰来精细调控其光电性质等特点而受到世界范围内的广泛研究和应用[1-5].作为一类新兴的有机荧光染料，近二十年来，BODIPY类荧光染料已广泛应用于化学传感器[6]、光动力治疗[7]、有机太阳能电池[8]、荧光标记[9]、近红外吸收/发射染料[10]等领域.

图1 BODIPY的母核结构 Fig.1 The core structure of BODIPY

目前，对BODIPY的功能化修饰主要集中在如图1所示的位置.在众多的化学修饰手段中，通过拓展BODIPY的共轭结构，可以有效增强分子的共轭程度，从而显著影响BODIPY分子的光物理性质，获得具有独特光电性质的BODIPY功能材料.有效拓展BODIPY共轭体系的方法主要包括：(1)线性修饰BODIPY结构，即通过在BODIPY母核上引入不同的π电子取代基来拓展共轭体系[11-14]；(2)芳环稠合修饰BODIPY结构，即通过在BODIPY母核上稠合芳环结构单元来实现更大的刚性结构[15-23].

通过多聚共轭来构筑新型BODIPY寡聚物，是一种有效拓展BODIPY的共轭结构，实现BODIPY线性修饰的新手段.目前，已有文献报道可通过FeCl3氧化偶联法[24-26]、高价碘([双(三氟乙酰氧基)碘]苯, PIFA)氧化偶联法[27]、金属催化偶联法[28-30]制备BODIPY寡聚物.然而，由于BODIPY反应位点多，氧化偶联法仅适用于1,2,3,5,6,7多取代的BODIPY结构；而金属催化偶联法需要进行冗长的功能化修饰和繁琐的分离过程.基于此，我们设想可以通过“一锅法”来直接合成BODIPY寡聚物.在本文中，我们报道了一种“一锅法”合成BODIPY二聚体、三聚体的新方法，通过调控BODIPY溴代物、B2Pin2的比例，可以调控BODIPY二聚体、三聚体的生成比例.进一步地，研究了BODIPY、BODIPY二聚体、BODIPY三聚体的光物理性质及电化学性质.

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

试剂：实验中所用到的水为去离子水；吡咯、2,4,6-三甲基苯甲醛、盐酸、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、三乙胺(Et3N)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、联硼酸频那醇酯(B2Pin2)、碳酸氢钠、硫酸钠、碳酸钾、氯化钠、二氯甲烷、石油醚(PE)、甲醇均为市售分析纯，购自阿拉丁试剂，未经进一步纯化；四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、双三苯基磷二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)、DPPF二氯化钯(PdCl2(dppf))、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(dba)3·CHCl3)、乙酸钾(KOAc)、叔丁醇钾(t-BuOK)、磷酸三钾(K3PO4)、碳酸铯(Cs2CO3)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-Phos)、三叔丁基膦(P(t-Bu)3)、三环己基膦四氟硼酸盐(Pcy·HF4)、三苯基膦(PPh3)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、甲苯均购自百灵威无水试剂.

“这是谁都勉强不了的事情！”汪队长拍拍头，面露难色，“这也不是你我说了算的事情，也不是你那个陈班长一厢情愿的事情，关键是要让李晓英心甘情愿才成！”

仪器：Bruker ADVANCE 400核磁谱仪、Bruker Daltonics Inc.BIFLEX III MALDI-TOF或Waters micromass GCT 高分辨质谱仪、岛津UV-3600Plus UV-VIS-NIR分光光度计、日立F-4500荧光谱仪、CHI66电化学工作站.

1.2 化合物的合成

1.2.4 化合物7(dimer)、8(trimer)的合成

问：我是《养生三记》的读者，很信任你。不知你记不记得，我曾为老伴的身体状况向你咨询，他腿肿，脚也肿，鞋得穿大一号的；小腿发痒，总挠。你建议吃麦绿素，他死活不吃。无奈之下，我先服用，晚上睡眠好，白天特有精神。他看效果这么好，动心了，也试着服用。今年一月九号开始吃，现在腿肿已消，小腿有时还痒，但人有精神头了，每天主动服用，可用心了。请问他的小腿痒，还需要吃什么补品？

化合物8(trimer)：紫色粉末状固体，12.9 mg.1H NMR(400 MHz,CDCl3,298 K)δ=8.10(s,4H),7.93(s,2H),6.98(s,2H),6.97(s, 4H),6.68(d,J=4.0 Hz,2H),6.58(s,4H),6.48(d,J=2.7 Hz,2H),2.39(s,3H),2.37(s,6H),2.10(s,18H).13C NMR(100 MHz,CDCl3,298 K)δ=147.34,146.51,145.23,142.55,141.88,139.42,139.28,136.61,136.58,136.47,136.07,130.65,129.79,129.69,128.60,128.52,126.97,126.52,123.24,123.20,119.14,21.40,20.25.HRMS(MALDI-TOF,[M]+,100%):calcd for C54H47B3F6N6,926.404 6;found,926.405 6.

在 250 mL 的烧杯中加入 100 mL 0.18 M 的盐酸溶液，再加入2(2.80 mL,40.5 mmol)，磁力搅拌下加入1(1.99 mL,13.5 mmol)，室温反应 6 h，抽滤，滤饼用 200 mL 水、100 mL 石油醚分别洗涤，干燥，硅胶柱层析分离纯化(PE/DCM=1/1)，得到 1.15 g 白色固体，产率32.2%.1H NMR (400 MHz,CDCl3,298 K)δ=7.95(brs,2H),6.87(s,2H),6.67(dd,J=4.0,2.4 Hz,2H),6.19(dd,J=5.9,2.8 Hz,2H),6.02(dd,J=3.6,2.2 Hz, 2H),5.93(s,1H),2.29(s,3H),2.06(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3,298 K)δ=137.82,136.82,134.70,131.43,130.55,116.36,108.85,106.69,38.49,21.03,20.79.HRMS (EI,[M]+,100%):calcd for C18H20N2,264.162 6;found,264.163 2.

图2 BODIPY二聚体、三聚体的合成Fig.2 The synthesis of BODIPY-based dimer and trimer

本文从钯催化剂、碱、配体、溶剂和反应温度等方面对反应条件进行了优化，如表1所示.起初，使用Pd(PPh3)4作为催化剂、K2CO3作为碱、THF/H2O作为溶剂时，没有观察到化合物7(dimer)和8(trimer)的生成(Entry 1)；当使用Pd(OAc)2为催化剂、X-Phos为配体时，dimer的产率仅为7%，展示了较低的反应活性(Entry 2)；当使用PdCl2(PPh3)2为催化剂时，dimer的产率有所提升，但仍然没有生成trimer(Entry 3).而当使用PdCl2(dppf) 为催化剂时，dimer和trimer的产率分别为22%和5%(Entry 4)；使用 Pd2(dba)3·CHCl3为催化剂时dimer和trimer的产率进一步提升到28%和13%(Entry 5)，显示 Pd2(dba)3·CHCl3为较优的钯催化剂.一般而言，碱在催化偶联反应体系中扮演着十分重要的角色，接下来，对碱也进行了优化.使用K2CO3、KOAc、t-BuOK、K3PO4、Cs2CO3作为碱时，Cs2CO3显示较高的反应产率(Entries 5～9)，碱使用4当量时dimer和trimer的产率分别为41%和22%，为最优当量(Entries 9～11).配体的使用对反应也有着重要的影响，当使用X-Phos为配体时，dimer和trimer的产率分别为46%和28%，产率远高于P(t-Bu)3、Pcy·HF4、PPh3等配体(Entries 12～15).在本文的反应条件下，1,4-dioxane/H2O为最佳反应溶剂(Entries 10, 12, 16～18).延长反应时间、提高反应温度，对dimer和trimer的产率没有明显的提升(Entries 19～20).令人高兴的是，通过改变化合物5、6和B2Pin2的比例，可以调控dimer和trimer的产率.当增大B2Pin2的量时有利于提高trimer的产率，而当增大化合物5的量时dimer的产率有明显的提升(Entries 21～22).

一个家庭也有它自己的政治秩序，刘瑜说，健康的政治制度的真谛在于制衡。很多时候，我们给了宝宝无限大的权利，而忘了制衡——要适当地限制他的欲望无限放大，尤其是当他的行为和喜好已经妨碍到其他家庭成员的时候。如果家里所有人因为重视他爱护他而无限制地让着他，那么，他就会默认为，自己拥有的权利是没有边界的，所有人都应当为他让位。

1.2.3 化合物5、6的合成

在一 100 mL 的单口瓶里，加入化合物4(465.2 mg,1.5 mmol)，再加入等体积的CH2Cl2/CH3OH混合溶液(CH2Cl2/CH3OH=25 mL/25 mL), 常温搅拌使化合物4溶解，向反应体系中缓慢加入 480.5 mg(2.7 mmol)的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，反应液于室温下搅拌 2 h，TLC监测反应过程，待化合物4反应完毕，向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液，CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/DCM=3/1)，第一条色带为化合物6，绿色金属光泽固体，收集到 322.9 mg，产率46.0%；第二条色带收集到 245.7 mg 红色固体，即化合物5，产率42.1%.

图4右下表示LNAPI_SA对LNAPI_SA的脉冲响应结果，表明CPI给自身一个冲击，在第1期时便立即响应，产生正响应，且响应的效果逐渐增强，在第2期达到最大；之后响应的效果逐渐减弱，在第5期时变为0；之后继续下跌，产生负效应；在第7期时达到最大负效应；之后回升至第12期时再次变为0；之后趋于平稳。这说明CPI受自身影响大，尤其是在CPI上升后的3个月内影响最大，但在1年后产生了负影响。

化合物6：1H NMR (400 MHz,CDCl3,298 K)δ=7.82(s,2H),6.96(s,2H),6.70(s,2H),2.35(s,3H),2.10(s,6H,).13C NMR (100 MHz,CDCl3,298 K)δ=147.94,144.73,139.84,136.36,135.47,130.50,128.79,128.67,107.62,21.38,20.24.HRMS(EI,[M]+,100%):calcd for C18H15BBr2F2N2,465.966 3;found,465.965 7.

化合物5：1H NMR(400 MHz,CDCl3,298 K)δ=7.98(s, 1H),7.76(s,1H),6.96(s,2H),6.76(d,J=4.2 Hz,1H),6.62(s,1H),6.52(d,J=4.3 Hz,1H),2.36(s,3H),2.10(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3,298 K)δ=147.89,146.70,142.55,139.48,136.46,136.20,134.94,132.03,129.34,129.03,128.55,119.90.106.26,21.37,20.23.HRMS(EI,[M]+,100%):calcd for C18H16BBrF2N2,388.055 8;found,388.056 3.

BODIPY二聚体、三聚体的合成反应式见图2.

在 250 mL 的二口瓶里，加入中间体3(1.07 g,4.05 mmol)，然后加入 75 mL 无水CH2Cl2，搅拌使之溶解，再将事先溶于 50 mL 无水CH2Cl2的919.4 mg(4.05 mmol)的2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)加入反应体系中，常温搅拌 50 min，向反应液中滴加 3.5 mL 三乙胺，搅拌 1 h，缓慢滴加 4.5 mL 三氟化硼乙醚溶液，继续反应 30 min，TLC监测，待反应完毕，反应液用饱和NaHCO3溶液洗涤(3×100 mL),CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/DCM=2/1)，得到 556.5 mg 红色颗粒状固体，产率44.3%.1H NMR (400 MHz,CDCl3,298 K)δ=7.91(s,2H),6.95(s,2H),6.68(d,J=4.1 Hz,2H),6.47(d,J=3.8 Hz,2H),2.36(s,3H),2.10(s,6H).13C NMR (100 MHz,CDCl3,298 K)δ=147.95,144.47,139.10,136.56,135.62,130.41,129.93,128.42,118.76,21.39,20.23.HRMS (EI,[M]+,100%):calcd for C18H17BF2N2,310.145 3;found,310.145 1.

在一干燥无水的 25 mL 二口瓶中，加入化合物5(19.5 mg,0.05 mmol)，6(23.4 mg,0.05 mmol)，B2Pin2(12.7 mg,0.05 mmol)，Pd2(dba)3·CHCl3(2.6 mg,0.002 5 mmol)，Cs2CO3(65.2 mg,0.2 mmol)和X-Phos(2.4 mg,0.005 mmol)，反复抽真空三次，Ar保护下注入 3.0 mL 1,4-dioxane：H2O(体积比为9∶1)，反应液Ar保护下室温反应 48 h，TLC监测反应过程，反应毕，反应液经二氯甲烷萃取，有机层用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/DCM=1/2)得到目标化合物7和8.进一步纯化可使用DCM/MeOH重结晶.

化合物7(dimer)：蓝色粉末状固体，14.2 mg.1H NMR (400 MHz,CDCl3,298 K)δ=8.05(s,2H),7.91(s,2H),6.97(s,4H),6.68(d,J=4.1 Hz,2H),6.60(s,2H),6.47(dd,J=4.1,1.5 Hz,2H),2.37(s,6H),2.10(s,12H).13C NMR(100 MHz,CDCl3,298 K)δ=147.40,145.07,141.82,139.29,136.57,136.05,130.60,129.78,128.52,126.64,123.26,119.08,21.40,20.24.HRMS (MALDI-TOF,[M]+,100%):calcd for C36H32B2F4N4,618.274 9;found,618.275 2.

1.2.1 化合物3的合成

2 结果与讨论

2.1 dimer与trimer的优化合成(图3)

1.2.2 化合物4(monomer)的合成

“道家者流，盖出于史官。历记成败、存亡、祸褔、古今之道。然后知秉要执本，清虚以自守，卑弱以自持，君人南面之术也。”[11]道家的前身是王官之学体制中的史官，负责记录历史事实，并以保持本心不虚妄为行事规范以求所记史实符合客观实际。《汉书》中对于史官特征的表述也与历史上对史官职责与特征的描述，如“公心执笔”，“素心”都是要求史官能够排除外部干扰，以清净，无欲的内心记录历史事实。作为道家的创始人，老子在王官之学的体制下也是一名史官，老子在担任史官这一职业的前提下积极通过自觉考察，自主选择，自觉涵养，自觉践履塑造了自己的思维和行为风格。

2.4 女性脑卒中患者自我感受负担的多因素分析 以女性脑卒中患者自我感受负担得分为因变量，以单因素分析中有统计学意义的影响因素为自变量(学历、人均月收入、居住地、是否有伴随疾病、是否绝经及社会支持得分)进行多因素非条件Logistic回归分析，结果显示，最终进入回归方程的3个影响因素分别为伴随疾病、绝经及社会支持得分。其中，伴随疾病与绝经的回归系数为正值，OR值>1，说明其是自我感受负担的危险因素；而社会支持水平回归系数为负值，OR值<1，即社会支持水平为影响自我感受负担的保护因素。见表4。

图3 dimer与trimer的优化合成反应式Fig.3 Optimized synthesis reaction of dimer and trimer

表1 反应条件的优化①

2.2 化合物的光物理分析

为了探究多聚共轭对光电性质的影响，本文测试了化合物4(monomer)、7(dimer)、8(trimer)在二氯甲烷溶液中的紫外-可见吸收光谱和荧光光谱.如图4所示，monomer在可见光区显示出极强的窄吸收带(50.1 nm,ε=8.2×104M-1cm-1)，而在紫外区有着较弱的吸收带.当共轭一个BODIPY结构形成二聚体时，dimer的最大吸收光谱较monomer红移了 108.5 nm，而当共轭两个BODIPY结构形成三聚体时，trimer的最大吸收光谱较monomer红移了 179 nm(680.5 nm,ε=12.4×104M-1cm-1).此外，相较于monomer，dimer和trimer显示出较宽的吸收带，这可归因于dimer和trimer分子内存在较强的分子内电荷转移作用[31].而在短波区域(300～450 nm)，dimer和trimer也展示出了更宽且更强的吸收带.在发射光谱中，monomer在 512 nm 处展示出了较强的荧光(ФF=0.92).跟吸收类似，dimer和trimer的荧光同样发生了不同程度的红移，相较于monomer，dimer红移了 144.5 nm，trimer红移了近 200 nm 至近红外区(703.5 nm).值得注意的是，dimer和trimer都有较低的荧光量子产率(0.07和0.12).此外，monomer、trimer的斯托克斯位移都较小，在400～500 cm-1左右，而dimer的斯托克斯位移几乎是它们的3倍.具体数据见表2.

图4 化合物在二氯甲烷中的吸收光谱(a)和荧光光谱(b)Fig.4 The absorption(a) and fluorescence(b) spectra of monomer, dimer and trimer in CH2Cl2

表2 化合物的光物理及电化学性质汇总

2.3 化合物的电化学分析

化合物的电化学性质可使用循环伏安法进行研究.如图5所示，以二茂铁为外标，在我们的电化学测量窗口内，monomer、dimer、trimer均可观察到可逆的还原峰，归因于BODIPY母核上可形成阴离子自由基.尽管monomer未出现氧化峰，但dimer不仅有2个可逆的还原峰，还观察到了1个半可逆的氧化峰；trimer不仅有3个可逆的还原峰，还观察到了2个半可逆的氧化峰，显示出多聚共轭以后有利于形成阳离子自由基.从表2中可以看出，相对于monomer，dimer和trimer具有低的LUMO能级和较高的HOMO能级，更窄的能带.因此，通过多聚共轭，能够有效调控分子的HOMO/LUMO能级，形成具有独特光电性能的有机功能材料并有望应用于有机场效应晶体管、有机光伏器件等领域.

图5 化合物在二氯甲烷中的循环伏安曲线 (扫描速度:50 mV/s) Fig.5 CVs of ferrocene, monomer, dimer and trimer in CH2Cl2(Scan rate:50 mv/s)

3 结 论

本文发展了一种同时制备BODIPY二聚体、三聚体的“一锅合成法”，通过调控BODIPY溴代物、B2Pin2的比例，可以有效调控BODIPY二聚体、三聚体的生成比例.光物理性质研究表明，通过多聚共轭，可以引起吸收光谱和发射光谱的极大红移，有望得到近红外荧光染料.电化学性质研究表明，dimer和trimer具有更低的LUMO能级、更高的HOMO能级以及更窄的能带，有望在有机功能材料领域获得广泛的应用.