结膜黏膜相关淋巴组织淋巴瘤误诊1例

巩磊 李莹 肖瑛 董嫱

1山东省妇幼保健院眼科，济南 250000；2北京医学科学院 北京协和医院眼科，北京 100730；3山东大学第二医院眼科，济南 250000；4济南市历下区人民医院眼科，济南 271100

患者，女，20岁，2010—2012年因双眼持续眼红和异物感多次在不同医院就诊，均诊断为变应性结膜炎，用地塞米松、环孢素、普拉洛芬、妥布霉素滴眼液点眼及地塞米松注射液结膜下注射、曲安奈德注射液球周注射，效果不佳且逐渐加重，最终双眼睑、球结膜被覆约1 mm厚的舌形暗红色鱼肉样组织，无出血及渗出(图1)。患者于2013年4月在济南市历下区人民医院眼科经专家会诊建议转诊北京协和医院，5月经北京协和医院、首都医科大学附属北京友谊医院病理科、北京市临床医学研究所淋巴瘤诊断研究中心会诊并行病理检查，可见结膜表面被覆复层上皮，上皮下大量淋巴细胞聚集，细胞小而单一，弥漫分布，核圆形或椭圆形，核仁不明显，核分裂少。免疫组织化学染色可见CD20和CD79a弥漫阳性，CD5阴性，CD3散在阳性(图2)。病理诊断：(眼结膜)非霍奇金黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)边缘带B细胞淋巴瘤，建议行局部放射治疗。眼眶CT平扫示双眼眼睑下软组织增厚，最厚处约0.85 cm，双侧基本对称。PET-CT检查结果提示眼睑淋巴瘤，伴氟代脱氧葡萄糖高代谢(眼睑皮肤略增厚，呈片状不均质放射性摄取增高，最高SUV 4.0，以右侧为著)，全身检查相关指标正常。2013年7月24日至8月16日患者以结膜B细胞淋巴瘤在山东大学第二附属医院住院接受双眼放射疗法，剂量为DT 3 600 cGy/18 f，每天1次，每周5次，治疗期间眶周照射野皮肤发红，角膜上皮水肿，结膜表面仍覆盖淡红色鱼肉样组织，给予抗生素滴眼液及眼膏点眼。出院时双眼视力0.5，双眼角膜上皮弥漫点状浸润，上下眼睑仍呈现鱼肉状组织，边界不清。给予角膜营养药物局部应用，2周后角膜上皮正常，停用药物。治疗后1个月复诊，双眼视力1.0，角膜透明，上下眼睑肿瘤组织消退，结膜略充血(图3)。出院后1年复诊，双眼未见明显异常，18个月双眼矫正视力0.5，晶状体混浊，行双眼白内障摘出术，术后恢复良好。患者于2018年生育一子，母子均健康，肿瘤未复发，无其他并发症。

图1 治疗前双眼前节裂隙灯显微镜照相 A：上睑结膜 B：下睑结膜 C：内眦泪阜 图2 结膜组织免疫组织化学染色(×100) A：CD79a(+++) B：CD20(+++) C：CD3(±) D：CD5(-) 图3 放射治疗后裂隙灯显微镜照相 A：下睑结膜 B：上睑结膜 C：球结膜

讨论：MALT型淋巴瘤来源于黏膜相关淋巴组织，属于非霍奇金淋巴瘤，是原发于淋巴结外的小B细胞淋巴瘤，发生于眼附属器的MALT型淋巴瘤较少见，也可发生于眶周脂肪结缔组织、泪腺、结膜和眼睑等，导致泪腺肿大、突眼、眼球运动障碍、上睑下垂[1]。MALT型淋巴瘤Ann Arbor分期：侵及1个淋巴结区或1个单一的结外器官或部位为Ⅰ期(病变仅局限在眼部为ⅠE期，眼附属器MALT型淋巴瘤10%～15%病变为同时累及双侧，但我们认为仍属ⅠE期病变)；伴区域淋巴结侵犯为Ⅱ期，广泛累及为Ⅳ期[2]。眼附属器MALT型淋巴瘤具有非常惰性的临床过程，死亡率低，预后较好。病理诊断需要结合形态学检查和免疫组织化学染色检查[3]。非霍奇金B细胞淋巴瘤呈弥漫生长，由小至中等大小的淋巴细胞组成，核形不规则，核仁不明显，细胞质丰富。典型的B细胞淋巴瘤免疫组织化学染色显示为CD20及CD79a阳性，CD5及CD3阴性，也有混合少量T细胞的情况，为局部散在CD5及CD3阳性。本病的治疗方法包括手术切除肿瘤组织、放射疗法、化学疗法以及免疫疗法等，均可获得良好的治疗效果。有文献报道手术切除适用于Ann Arbor分期为Ⅰ期的局限性结膜MALT型淋巴瘤[4]，但是临床上因为结膜肿瘤常无包膜，形态不规则，手术不能完整切除病灶，还会严重损伤周围组织，出现严重并发症。目前，单纯放射治疗疗法是局部MALT型淋巴瘤的主要治疗手段，耐受性良好且无严重并发症，适用于各期和各种类型的MALT型淋巴瘤。有文献报道放射疗法远期复发率较高，辐射性白内障常见，使用铅制眼罩可降低并发症的发生率[5]。化学疗法多采用RCVP(利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙)方案，对于临床Ⅰ期伴有危险因素的眼附属器MALT型淋巴瘤疗效明确，尤其适用于晚期疾病患者[6]。

本例患者双眼受累，表现为结膜充血及滤泡形成，逐渐发展为睑、球结膜表面鱼肉样肉芽组织增生，角膜无受累，糖皮质激素治疗有一定效果。患者在长达2年的病程中多次误诊为变应性结膜炎，但患者无明显痒感及结膜囊分泌物，发作无季节性和地域性，变态反应试验均为阴性，糖皮质激素治疗效果短暂，停药后复发并加重，免疫抑制剂治疗无效，均不支持变应性结膜炎诊断；此外，患眼角膜未见异常，且抗生素、抗病毒药物治疗无效，可排除感染性眼表疾病。本病确诊须依据组织病理学检查、细胞形态学和免疫组织化学染色，缺一不可。抗生素和抗炎治疗对本病均无效，本例患者瘤组织仅局限于结膜组织，无周围组织浸润和远处转移，局部放射疗法治疗后4个月结膜覆盖瘤组织逐渐萎缩消退，放射治疗后1个月结膜恢复。本例患者初期表现与结膜炎难以鉴别，但采用结膜炎治疗方法疗效不佳且逐渐加重，提示我们应当考虑结膜MALT型淋巴瘤的可能。本例患者误诊的原因主要在于，尽管单纯结膜MALT型淋巴瘤在临床上并不少见，但多累及多个眼附属器官，单纯发生于结膜组织者罕见；如缺少免疫组织化学染色结果，因眼部反应性淋巴组织增生有时难与淋巴瘤区别，故容易漏诊。

结膜MALT型淋巴瘤早期治疗效果佳，及时确诊具有重要临床意义。考虑到局部放射疗法可导致局部并发症，建议每半年复查1次，至少随访5年。本例患者局部放射治疗后4年双眼晶状体混浊，行双眼白内障摘除术，效果良好。